B細胞の活性化、細胞死抑制における直鎖状ポリユビキチン鎖の機能解析

• 研究課題/領域番号: 26460573
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 佐々木 義輝 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80323004)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 免疫学 / ユビキチン / 細胞死 / B細胞 / シグナル伝達 / 免疫シグナル伝達 / Caspase / ERK

研究成果の概要

直鎖状ポリユビキチン鎖は、ユビキチンリガーゼ複合体LUBACによって選択的に生成される。本研究課題では、直鎖状ポリユビキチン鎖がTLR4刺激による細胞死を抑制するメカニズムについて解析を行った。その結果、LPS刺激によるLUBAC欠損B細胞の細胞死はTRIFを介して生じていることを明らかにした。加えて、RIP3を欠損させてもLPS刺激による細胞死はほとんど抑制されないが、そこにCaspaseの阻害剤を加える事によってLPS刺激による細胞死が強く抑制出来た事から、LUBACがTLR4刺激によって誘導されるCaspaseを介したアポトーシスを抑制する機能を持つことも証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Survival of mature T cells depends on signaling through HOIP. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura, K., Kitamura, A., Sasaki, Y., Chung, D.H., Kagami, S., Iwai, K., and Yasutomo, K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 36135-36135
  • DOI: 10.1038/srep36135
  • NAID: 120005867034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential involvement of the NZF domains of SHARPIN and HOIL-1L in LUBAC-mediated cell death protection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Fujita H, Sasaki Y, Tsuruyama T, Fukuda K, Iwai K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 01049-15 号: 10 ページ: 1569-1583
  • DOI: 10.1128/mcb.01049-15
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of the NF-κB pathway in B-lymphocyte biology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y. and Iwai, K.
  • 雑誌名: Current Topics in Microbiology and Immunology: B cell Receptor Signaling 巻: 393 ページ: 177-209
  • DOI: 10.1007/82_2015_479
  • ISBN: 9783319261317, 9783319261331
• [雑誌論文] CRTAM determines the CD4+ cytotoxic T lymphocyte lineage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, A., Badr Mel, S., Miyauchi, K., Ishihara, C., Onishi, R., Guo, Z., Sasaki. Y., Ike, H., Takumi, A., Tsuji, NM., Murakami, Y., Katakai, T., Kubo, M. and Saito, T.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 213 号: 1 ページ: 123-138
  • DOI: 10.1084/jem.20150519
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gab1 and Mapk Signaling Are Essential in the Hair Cycle and Hair Follicle Stem Cell Quiescence. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akilli Ozturk, O, Pakula, H., Chmielowiec, J., Qi, J., Stein, S., Lan, L., Sasaki, Y., Rajewsky, K. and Birchmeier, W.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 13 号: 3 ページ: 561-572
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.09.015
  • NAID: 120005829369
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Key Oncogenic Role for Alternative NF-κB Signaling in DLBCL, Revealed Upon Interference With Terminal B cell Differentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang, B., Calado, DP., Wang, Z., Frohler, S., Kochert, K., Qian, Y., Koralov, S., Schmidt-Supprian, M., Sasaki, Y., Unitt, C., Rodig, S., Chen, W., Dalla-Favera, R., Alt, FW., Pasqualucci, L. and Rajewsky, K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 11 ページ: 715-726
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunoblot Analysis of Linear Polyubiquitination of NEMO. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Fujita, H., Nakai, M., and Iwai, K.
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology, NF-kappaB Methods and Protocols 巻: 1280 ページ: 297-309
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-2422-6_17
  • ISBN: 9781493924219, 9781493924226
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gliotoxin Suppresses NF-kappaB Activation by Selectively Inhibiting Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex (LUBAC) (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sakamoto, Shinichiro Egashira, Nae Saito, Takayoshi Kirisako, Simon Miller, Yoshiteru Sasaki, Tadahiko Matsumoto, Manabu Shimonishi, Toru Komatsu, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Soichi Wakatsuki, Kazuhiro Iwai, Tetsuo Nagano
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 10 号: 3 ページ: 675-681
  • DOI: 10.1021/cb500653y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitin chains: NF-κB signalling, cell death, and beyond. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K., Fujita, H., and Sasaki, Y.
  • 雑誌名: Nature Rev. Mol. Cell Biol. 巻: 15 号: 8 ページ: 503-508
  • DOI: 10.1038/nrm3836
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ or IFN-α ameliorates chronic proliferative dermatitis by inducing expression of linear ubiquitin chain assembly complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamiya H, Terao M, Takiuchi T, Nakahara M, Sasaki Y, Katayama I, Yoshikawa H, and Iwai K.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 192 号: 8 ページ: 3793-3804
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302308
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mechanism underlying IKK activation mediated by the linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H., Rahighi, S., Akita, M., Kato, R., Sasaki, Y., Wakatsuki, S., and Iwai, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 7 ページ: 1322-1335
  • DOI: 10.1128/mcb.01538-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Linear polyubiquitination chains controls TRIF-dependent cell death in B cells induced by TLR4 stimulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木義輝、岩井一宏
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] LUBAC controls TLR4- and TRIF-mediated cell death in B cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木義輝
  • 学会等名: 第４４回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Necroptosis-mediated expression of ILC2 cells in cpm mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木義輝、佐々木克博
  • 学会等名: 第４３回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Toll様受容体(TLR)刺激によるBリンパ球活性化における直鎖状ポリユビキチン鎖の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木義輝、岩井一宏
  • 学会等名: 第８７回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp