抗糖尿病薬として内因性インスリンの作用を調整・増強する経口亜鉛製剤の開発

• 研究課題/領域番号: 26460636
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 安井 裕之 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (20278443)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 糖尿病治療薬 / 膵β細胞保護薬 / 糖尿病予防 / 亜鉛錯体 / インスリン抵抗性改善 / Aｋｔリン酸化作用 / PTEN阻害作用 / GPCR作動作用 / Aktリン酸化作用 / インスリン様作用 / 糖尿病治療 / ホスファターゼ阻害

研究成果の概要

高血糖を主症状とする糖尿病は、全世界における患者数が年々増加している。多くの治療薬が使用されているが、低血糖などの副作用も多く、膵臓β細胞を保護する治療薬は存在しない。Znイオンはインスリン様活性を有するため、本研究ではZn錯体の安全性と高活性に注目し、インスリン様活性の作用メカニズムの解明を第一の目的とした。
亜鉛錯体は内因性インスリンの作用を助けるように、インスリンの作用とは独立して働いた。すなわち、脂肪細胞内に取り込まれた後、インスリンシグナル経路においてPTP1B、PTENに対して阻害的に働くことでAktのリン酸化を促進させて細胞内のインスリンシグナル伝達を増強した。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-hyperglycemic Effect of Long-Term Bis(hinokitiolato)zinc Complex ([Zn(hkt)₂]) Ingestion on Insulin Resistance and Pancreatic Islet Cells Protection in Type 2 Diabetic KK-A^y Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Naito, Yutaka Yoshikawa, Michiko Shintani, Shingo Kamoshida, Naemi Kajiwara, and Hiroluki Yasui
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 3 ページ: 318-326
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00797
  • NAID: 130005398489
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Investigation of Biodistribution and Speciation Changes of Orally Administered Dual Radiolabeled Complex, Bis(5-chloro-7-[¹³¹I]iodo-8-quinolinolato)[⁶⁵Zn]zinc (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Munekane, Masashi Ueda, Shinji Motomura, Shinichiro Kamino, Hiromitsu Haba, Yutaka Yoshikawa, Hiroyuki Yasui, and Shuichi Enomoto
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 4 ページ: 510-515
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00945
  • NAID: 130005530066
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bis(hinokitiolato)zinc complex ([Zn(hkt)2]) activates Akt/protein kinase B independent of insulin signal transduction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Naito, Yutaka Yoshikawa, Kazufumi Masuda, and Hiroyuki Yasui
  • 雑誌名: J. Biol. Inorg. Chem. 巻: 21 号: 4 ページ: 537-548
  • DOI: 10.1007/s00775-016-1364-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oral treatment with a zinc complex of acetylsalicylic acid prevents diabetic cardiomyopathy in a rat model of type-2 diabetes: activation of the Akt pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sevil Korkmaz-Icoz, Samer Al Said, Tamas Radovits, Shiliang Li, Maik Brune, Peter Hegedus, Ayhan Atmanli, Mihaly Ruppert, Paige Brlecic, Lorenz Heyne Lehmann, Bernd Lahrmann, Niels Grabe, Yutaka Yoshikawa, Hiroyuki Yasui, Patrick Most, Matthias Karck, and Gabor Szabo
  • 雑誌名: Cardiovasc. Diabetol. 巻: 15 号: 1 ページ: 75-87
  • DOI: 10.1186/s12933-016-0383-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alpha-Glucosidase inhibition by new Schiff base complexes of Zn(II), (2016)
  • 著者名/発表者名: Rie Miyazaki, Hiroyuki Yasui, Yutaka Yoshikawa
  • 雑誌名: Open Journal of Inorganic Chemistry 巻: 6 号: 02 ページ: 114-124
  • DOI: 10.4236/ojic.2016.62007
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of biodistribution of Zn complex with antidiabetic activity using semiconductor Compton camera GREI (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Munekane, Shinji Motomura, Shinichiro Kamino, Masashi Ueda, Hiromitsu Haba, Yutaka Yoshikawa, Hiroyuki Yasuie, Makoto Hiromura, Shuichi Enomoto
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 5 ページ: 211-215
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2015.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Administration of zinc complex of acetylsalicylic acid after the onset of myocardial injury protects the heart by upregulation of antioxidant enzymes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sevil Korkmaz-Icoz, Ayhan Atmanli, Tamas Radovits, Shiliang Li, Peter Hegedus, Mihaly Ruppert, Paige Brlecic, Yutaka Yoshikawa, Hiroyuki Yasui, Matthias Karck, and Gabor Szabo
  • 雑誌名: J. Physiol. Sci. 巻: 66 号: 2 ページ: 113-125
  • DOI: 10.1007/s12576-015-0403-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Superiority of zinc complex of acetylsalicylic acid to acetylsalicylic acid in preventing postischemic myocardial dysfunction. (2015)
  • 著者名/発表者名: 1) Sevil Korkmaz, Ayhan Atmanli, Shiliang Li, Tamás Radovits, Peter Hegedűs, Enikő Barnucz, Kristóf Hirschberg, Sivakkanan Loganathan, Yutaka Yoshikawa, Hiroyuki Yasui, Matthias Karck and Gábor Szabó
  • 雑誌名: Exper. Biol. Med. 巻: 240 ページ: 1247-1255
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Isomeric effects of anti-diabetic α-lipoic acid with γ-cyclodextrin. (2015)
  • 著者名/発表者名: uki Naito, Naoko Ikuta, Ayaka Okano, Hinako Okamoto, Daisuke Nakata, Keiji Terao, Kinuyo Matsumoto, Naemi Kajiwara, Hiroyuki Yasui, and Yutaka Yoshikawa
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 136 ページ: 73-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] 安定同位体を用いた定量分析法／診断技法の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉川 豊、安井裕之
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 89 ページ: 586-589
  • NAID: 110010015600
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insulin-Mimetic and hypoglycemic hetero-binuclear zinc(II)/oxovanadium(IV) complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Moroki, Hiroyuki Yasui, Yusuke Adachi, Katsuhiko Yoshizawa, Airo Tsubura, Kazuhiko Ozutsumi, Misaki Katayama and Yutaka Yoshikawa
  • 雑誌名: Curr. Inorg. Chem. 巻: 4 ページ: 54-58
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Morphological analysis of the pancreas and liver in diabetic KK-Ay mice treated with zinc and oxovanadium complexes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Moroki, Yutaka Yoshikawa, Katsuhiko Yoshizawa, Airo Tsubura and Hiroyuki Yasui
  • 雑誌名: Metallomics 巻: 6 号: 9 ページ: 1632-1638
  • DOI: 10.1039/c4mt00087k
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bis(aspirinato)zinc (II) complex successfully inhibits carotid arterial neointima formation after balloon-injury in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Péter Hegedűs, Sevil Korkmaz, Tamás Radovits, Harald Schmidt, Shiliang Li, Yutaka Yoshikawa, Hiroyuki Yasui, Béla Merkely, Matthias Karck and Gábor Szabó
  • 雑誌名: Cardiovasc. Drugs Ther., 巻: 28 号: 6 ページ: 533-539
  • DOI: 10.1007/s10557-014-6549-2
  • 査読あり
• [学会発表] インスリン分泌不全GKラットを用いた亜鉛錯体の抗糖尿病作用の評価―硫黄を配位原子に持つ高活性錯体による検討―. (2017)
  • 著者名/発表者名: 青木貴浩、三輪剛志、内藤行喜、吉川 豊、安井裕之
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 宮城県、仙台市
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 亜鉛ヒノキチオール錯体のインスリン抵抗性改善効果に関する作用機構解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 内藤行喜、吉川 豊、新谷路子、鴨志田伸吾、梶原苗美、安井裕之
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 宮城県、仙台市
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 亜鉛錯体による糖尿病治療へのチャレンジ. (2017)
  • 著者名/発表者名: 安井裕之
  • 学会等名: 第14回亜鉛栄養治療研究会
  • 発表場所: 大阪府、大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] Bis(hinokitiolato)zinc complex ([Zn(hkt)2]) affects the insulin signaling pathway in an insulin-independent manner. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yasui, Yuki Naito, Kazufumi Masuda, and Yutaka Yoshikawa
  • 学会等名: 42nd International Conference on Coordination Chemistry
  • 発表場所: France、Brest市
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of zinc-hinokitiol complex ([Zn(hkt)2]) on the expression and secretion of insulin -Approach from the expression of pancreatic transcription factor, Pdx-1. (2016)
  • 著者名/発表者名: 内藤行喜、吉川 豊、新谷路子、鴨志田伸吾、梶原苗美、安井裕之
  • 学会等名: 第26回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 北海道、札幌市
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 生命と元素～健やかな人生を送るために～. (2016)
  • 著者名/発表者名: 安井裕之
  • 学会等名: 夢ナビライブ2016
  • 発表場所: 大阪府、大阪市
• [学会発表] Antidiabetic effect of Zn complexes with organochalcogen-containing ligands (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Nishiguchi, Yutaka Yoshikawa, and Hiroyuki Yasui
  • 学会等名: The 2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-14
  • 国際学会
• [学会発表] [Zn(hinokitiol)2] complex showed the insulin-like effects on the insulin signaling pathway through an insulin-independent manner (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Naito, Yutaka Yoshikawa, and Hiroyuki Yasui
  • 学会等名: The 2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-14
  • 国際学会
• [学会発表] 血糖降下作用を有する亜鉛ヒノキチオール錯体はインスリンシグナル経路に対して作用する (2015)
  • 著者名/発表者名: 内藤行喜、吉川 豊、安井裕之
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 亜鉛錯体による糖尿病治療へのチャレンジ (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井裕之
  • 学会等名: 第3回KPU-OHP臨床医薬カンファレンス
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 高脂溶性亜鉛錯体の投与による分子シャペロンHSP70の発現促進効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松山有希、吉川 豊、安井裕之
  • 学会等名: 第26回日本微量元素学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] 銅および亜鉛を含有する多核錯体の抗糖尿病活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平内孝典、吉川 豊、安井裕之
  • 学会等名: 第26回日本微量元素学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] Syntheses of the several metal complexes with 2-APTC and evaluation of their anti-diabetic effects (2015)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Tanaka, Yutaka Yoshikawa, Naemi Kajiwara, and Hiroyuki Yasui
  • 学会等名: 第25回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2015-05-30
• [学会発表] inc intake in low calcium state reduces bone strength (2015)
  • 著者名/発表者名: Saeka Tatsuda, Yutaka Yoshikawa, Naemi Kajiwara, and Hiroyuki Yasui
  • 学会等名: 第25回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2015-05-30
• [学会発表] 高脂肪食摂取により変動する生体微量金属の体内分布-レーザーアブレーションICP-MSによる分析- (2014)
  • 著者名/発表者名: 安井裕之、傳寳和佳子、諸木孝泰、吉川 豊
  • 学会等名: 第4回メタロミクス研究フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [学会発表] 3T3-L1細胞における亜鉛錯体のインスリン様作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 内藤行喜、吉川豊、安井裕之
  • 学会等名: 第4回メタロミクス研究フォーラムシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] Zn(hinokitiol)2 complex, as a potent anti-diabetic candidate, activates the insulin signaling pathway in 3T3-L1 adipocytes through an insulin-independent stimulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuki Naito, Yutaka Yoshikawa, and Hiroyuki Yasui
  • 学会等名: インドネシア国立ウダヤナ大学医学部内分泌・老年科＆日本ヘモレオロジー学会＆神戸女子大学健康福祉学部 国際合同シンポジウム
  • 発表場所: インドネシア、バリ島
  • 年月日: 2014-08-23 – 2014-08-25
• [学会発表] Study of zinc compounds with lifestyle-related disease therapeutic effect. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Yoshikawa, Hiroki Murakami, Shigeyuki Fujimoto, Takayuki Nishiguchi, and Hiroyuki Yasui
  • 学会等名: インドネシア国立ウダヤナ大学医学部内分泌・老年科＆日本ヘモレオロジー学会＆神戸女子大学健康福祉学部 国際合同シンポジウム
  • 発表場所: インドネシア、バリ島
  • 年月日: 2014-08-23 – 2014-08-25
• [学会発表] 高脂肪食摂取により惹起される糖尿病状態に影響を及ぼす生体微量金属の変動. (2014)
  • 著者名/発表者名: 安井裕之、傳寳和佳子、吉川 豊
  • 学会等名: 第25回日本微量元素学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] The effects of feeding zinc-deficient diets on rats behavior and its relations with the hematopoietic function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miho Nakamura, Satomi Yoshioka, Naemi Kajiwara, Yutaka Yoshikawa, and Hiroyuki Yasui
  • 学会等名: 第24回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-15
• [学会発表] Morphological analysis of the pancreas and liver in diabetic KK-Ay mice treated with zinc or oxovanadium complexes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Moroki, Yutaka Yoshikawa, Katsuhiko Yoshizawa, Airo Tsubura, and Hiroyuki Yasui
  • 学会等名: 第24回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-15
• [学会発表] Metallomic study of Zn and first transition metals with anti life-style related diseases properties. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Yoshikawa, Chihiro Ando, Chiaki Kanaoka, Yoshiki Kuriyama, Sawako Shiomi, Naoko Seta, and Hiroyuki Yasui
  • 学会等名: 第24回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-15
• [学会発表] 低亜鉛食飼育動物における生体内微量元素の変動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村未歩、吉岡里実、吉川 豊、安井裕之
  • 学会等名: 第68回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-06-01
• [図書] 酸化ストレスの医学; 第1章基礎編 紫外線と酸化ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 安井裕之
  • 総ページ数: 444
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 京都薬科大学 代謝分析学分野
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/taisya/
• [備考] 京都薬大代謝分析学分野
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/taisya/
• [備考] 私立大学 戦略的研究基盤形成支援事業
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/taisya/biometal/
• [備考] 第24回 金属の関与する生体関連反応シンポジウム（SRM2014）
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/taisya/srm2014.html