T細胞性急性リンパ性白血病の新規発症メカニズムの解明と診断・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 26460667
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 松下 一之 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (90344994)
• 研究分担者: 野村 文夫 千葉大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80164739) ; 星野 忠次 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (90257220)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: T細胞性急性リンパ性白血病 / 質量分析 / モデルマウス / ｃ－ｍｙｃ / PKM2 / PUF60/FIR / 急性リンパ性白血病 / 癌糖代謝 / c-myc / スプライシング / 急性Tリンパ性白血病 / 転写因子 / Ｔ細胞性急性リンパ性白血病 / ｃ-ｍｙｃ遺伝子 / 臓器浸潤 / ノックアウトマウス / 機能解析

研究成果の概要

c-myc遺伝子転写抑制因子FIR(FBP-interacting repressor)は基本転写因子TFIIHを抑制する。FIR+/-p53-/-マウスを作製したところT細胞性急性リンパ性白血病を発症した。T-ALL発症マウスの胸腺リンパ腫組織(腫瘍)及び末梢血液(血清)の比較プロテオーム解析・RNA-sequenceを行い、ヒトT-ALL臨床サンプルを用いて新たな早期診断法の開発と治療応用を目指した。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-FIRs (PUF60) auto-antibodies are detected in the sera of early-stage colon cancer patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Hoshino T, Hiwasa T, Satoh M, Rahmutulla B, Tsuchida S, Komukai Y, Tanaka T, Matsubara H, Shimada H, Nomura F, Matsushita K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 50 ページ: 82493-82503
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12696
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development and validation of the simultaneous measurement of four vitamin D metabolites in serum by LC-MS/MS for clinical laboratory applications (2016)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Satoh, Takayuki Ishige, Shoujiro Ogawa, Motoi Nishimura, Kazuyuki Matsushita, Tatsuya Higashi, Fumio Nomura
  • 雑誌名: Anal Bioanal Chem 巻: 408 号: 27 ページ: 7617-7627
  • DOI: 10.1007/s00216-016-9821-4
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combined Secretomics and Transcriptomics Revealed Cancer-Derived GDF15 is Involved in Diffuse-Type Gastric Cancer Progression and Fibroblast Activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishige T, Nishimura M, Satoh M, Fujimoto M, Fukuyo M, Semba T, Kado S, Tsuchida S, Sawai S, Matsushita K, Togawa A, Matsubara H, Kaneda A, Nomura F
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 21681-21681
  • DOI: 10.1038/srep21681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exogenous expression of FIR demonstrated TP53-independent cell-killing effect and enhanced anti-tumor activity of carbon-ion beams. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kano M, Matsushita K, Rahmutulla B, Yamada S, Shimada H, Kubo S, Hiwasa T, Matsubara H, Nomura F
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 23(1) 号: 1 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1038/gt.2015.84
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tacrolimus prevents laryngotracheal stenosis in an acute-injury rat model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizokami D, Araki K, Tanaka N, Suzuki H, Tomifuji M, Yamashita T, Matsushita K, Shimada H, Shiotani A.
  • 雑誌名: Laryngoscope 巻: Feb 号: 6 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1002/lary.25178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of the c-myc transcriptional repressor FIR, as a dominant negative-alternative splicing model, promoted p53- dependent T-cell acute lymphoblastic leukemia progression by activating Notch1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K, Kitamura K, Rahmutulla B,, Tanaka N, Ishige T, Satoh M, Hoshino T, Miyagi S, Mori T, Itoga S, Shimada H, Tomonaga T, Kito M, Nakajima-Takagi Y, Kubo S, Nakaseko C, Hatano M, Miki T, Matsuo M, Fukuyo M, Kaneda A, Iwama A and Nomura F.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6 ページ: 5102-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene therapy of c-myc suppressor FUSE-binding protein-interacting repressor by Sendai virus delivery prevents tracheal stenosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizokami D, Araki K, Tanaka N, Suzuki H, Tomifuji M, Yamashita T, Ueda Y, Shimada H, Matsushita K, Shiotani A.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 10 ページ: 345-51
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sendai virus-mediated c-myc suppressor far-upstream element binding protein interacting repressor gene transfer suppresses head and neck squamous cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Araki K, Mizokami D, Miyagawa Y, Yamashita T, Tomifuji M, Ueda Y, Inoue M, Hasegawa M, Matsushita K, Nomura F, Shimada H, Shiotani A.
  • 雑誌名: Gene Therapy 巻: 22 ページ: 297-304
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 選択的スプライシング変異による急性リンパ性白血病の進展機序とバイオマーカー探索. (2015)
  • 著者名/発表者名: 北村浩一, 松下一之, 小林宗平、石毛崇之、仙波利寿、木村明佐子、風見隆浩、糸賀 栄、別府美奈子、西村 基、佐藤 守、野村文夫.
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 63 ページ: 1091-1102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene therapy of c-myc suppressor FUSE-binding protein-interacting repressor by Sendai virus delivery prevents tracheal stenosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizokami D, Araki K, Tanaka N, Suzuki H, Tomifuji M, Yamashita T, Ueda Y,
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116279
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alternative splicing of DNA damage response genes and gastrointestinal cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rahmutulla B, Matsushita K, Nomura F.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 20 号: 46 ページ: 17305-13
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i46.17305
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alternative splicing of FBP-interacting repressor coordinates c-Myc, P27Kip1/cyclinE and Ku86/XRCC5 expression as a molecular sensor for bleomycin-induced DNA damage pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rahmutulla B, Matsushita K, Satoh M, Seimiya M, Tsuchida S, Kubo S, Shimada H, Ohtsuka M, Miyazaki M, Nomura F.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 2404-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-transmissible Sendai virus vector encoding c-myc suppressor FBP-interacting repressor for cancer therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K, Shimada H, Ueda Y, Inoue M, Hasegawa M, Tomonaga T, Matsubara H, Nomura F.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 20 号: 15 ページ: 4316-28
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i15.4316
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Alternative splicing as biomarkers for DNA damage response: A novel mechanism of cancer progression through a single-nucleotides binding/multi-functional protein, FIR. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K. Rahmutulla B. Kitamura K, Beppu M. Nishimura M, Satoh M and Nomura F.
  • 学会等名: ICHG2016 [The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] SAP155-mediated c-myc suppressor FBP-interacting repressor splicing variants are activated in colon cancer tissues (2015)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara T, Matsushita K, Nomura F.
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム
  • 発表場所: 金沢・石川県立音楽堂
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
• [学会発表] バイオバンク活用に向けた生体試料品質を考える国際標準化の動きと将来に向けての日本の取り組み (2015)
  • 著者名/発表者名: 松下一之
  • 学会等名: 第2回ＪＭＡＣシンポジウム サテライトワークショップ
  • 発表場所: 東京・ＴＫＰ東京駅前カンファレンスセンター
  • 年月日: 2015-01-08
  • 招待講演
• [学会発表] 選択的スプライシングからみた癌の診断・治療に役立つバイオマーカーの開発と基盤整備 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松下 一之, 野村 文夫
  • 学会等名: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡・国際コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-23
• [学会発表] 大腸癌診療の層別化を目指したMSI（microsatellite instability）、KRAS/NRAS/BRAF遺伝子検査および「がん予防相談外来」について. (2014)
  • 著者名/発表者名: 松下一之、石毛崇之、糸賀 栄、西村 基、澤井 摂、宇津野恵美、別府美奈子、野村文夫.
  • 学会等名: 第５９回日本人類遺伝学会、第２１回日本遺伝子診療学会合同大会
  • 発表場所: 東京・船堀ホール
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] Alternative splicing rather than haploinsufficiency of c-myc transcriptional repressor, FIR, promotes P53-dependent T-cell lymphoblastic leukemia progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K, Kitamura K, Bahityar R, Hoshino T, Iwama A, Shimada H, Tomonaga T, Kubo S, and Nomura F.
  • 学会等名: The 73rd annual meeting of the Japanese cancer association
  • 発表場所: Yokohama・パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 分子病態解析学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moldiag/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moldiag/
• [産業財産権] 癌の予防剤および/または治療剤 (2015)
  • 発明者名: 松下一之
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-03-05
  • 取得年月日: 2016-12-16