IFNによるもやもや病感受性遺伝子の発現機構解析と脳血管疾患の予防医療の確立

• 研究課題/領域番号: 26460801
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学 (2015-2016); 京都大学 (2014)
• 研究代表者: 人見 敏明 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (90405275)
• 研究分担者: 小泉 昭夫 京都大学, 医学研究科, 教授 (50124574) ; 小林 果 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (70542091)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 予防医学 / もやもや病 / mysterin（RNF213） / インターフェロン / 脳血管疾患 / 血管内皮細胞 / iPS細胞 / 感染症 / Mysterin（RNF213） / R4810K / Mysterin / RNF213 / 疾患iPS細胞

研究成果の概要

我々はもやもや病感受性遺伝子mysterin（RNF213）と東アジアに共通する創始者変異R4810Kを同定した。インターフェロン（IFN）-βは、ヒト臍静脈内皮細胞でmysterin発現を増加し、IFN-βによるanti-angiogenic effectはmysterin抑制によってレスキューされた。また、IFN-βはもやもや病患者および健常者のiPS細胞由来血管内皮細胞においてもmysterin発現を増加し、血管形成能を減少させた。MysterinはIFN-βによるangiogenesis抑制の重要なmediatorであり、感染症がもやもや病発症に関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A new horizon of moyamoya disease and associated health risks explored through RNF213. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Kobayashi H, Hitomi T, Harada KH, Habu T, Youssefian S.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: 21(2) 号: 2 ページ: 55-70
  • DOI: 10.1007/s12199-015-0498-7
  • NAID: 120005973383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Infantile pain episodes associated with novel Nav1.9 mutations in familial episodic pain syndrome in Japanese families (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Okuda, Atsuko Noguchi, Hatasu Kobayashi, Daiki Kondo, Kouji H.Harada, Shohab Youssefian, Hirotomo Shioi, Risako kabata, Yuki Domon,Kazufumi Kubota, Yutaka Kitano, Yasunori Takayama, Toshiaki Hitomi,Kousaku Ohno, Yoshiaki Saito, Takeshi Asano, Makoto Tominaga, Tsutomu Takahashi, and Akio Koizumi.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 5 ページ: e0154827-e0154827
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154827
  • NAID: 120005946996
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PTP1B controls non-mitochondrial oxygen consumption by regulating RNF213 to promote tumour survival during hypoxia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Banh RS, Iorio C, Marcotte R, Xu Y, Cojocari D, Rahman AA, Pawling J, Zhang W, Sinha A, Rose CM, Isasa M, Zhang S, Wu R, Virtanen C, Hitomi T, Habu T, Sidhu SS, Koizumi A, Wilkins SE, Kislinger T, Gygi SP, Schofield CJ, Dennis JW, Wouters BG, Neel BG.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 18 号: 7 ページ: 803-813
  • DOI: 10.1038/ncb3376
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RNF213 is associated with Intracranial Aneurysms in the French-Canadian population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhou S, Ambalavanan A, Rochefort D, Xie P, Bourassa CV, Hince P, Dionne-Laporte A, Spiegelman D, Gan-Or Z, Mirarchi C, Zaharieva V, Dupré N, Kobayashi H, Hitomi T, Harada K, Koizumi A, Xiong L, Dion PA, Rouleau GA.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 99(5) 号: 5 ページ: 1072-1085
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.09.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The importance of molecular diagnosis in the accurate diagnosis of systemic carnitine deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Matsuura N, Shigematsu Y, Okano Y, Shinozaki E, Kawai M, Kobayashi H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Journal of Genetics 巻: 94（1） 号: 1 ページ: 147-150
  • DOI: 10.1007/s12041-015-0486-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Study of Intracranial Aneurysms (2015)
  • 著者名/発表者名: Yan JX, Hitomi T, Takenaka K, Kato M, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46(3) 号: 3 ページ: 620-626
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.007286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and Functional Characterization of RNF213 (Mysterin) R4810K, a Susceptibility Mutation of Moyamoya Disease, in Angiogenesis In Vitro and In Vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Matsuda Y, Hitomi T, Okuda H, Shioi H, Matsuda T, Imai H, Sone M, Taura D, Harada KH, Habu T, Takagi Y, Miyamoto S, Koizumi A.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 30;4(7) 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.115.002146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 小児四肢疼痛発作症の遺伝疫学的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加畑理咲子、小林果、奥田裕子、曹洋、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第87回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: フェニックス・シーガイア・リゾート（宮崎県宮崎市）
  • 年月日: 2017-03-26
• [学会発表] やもや病感受性遺伝子mysterinのATPase機能喪失変異がangiogenesisに与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、奥田裕子、塩井大智、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第86回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: 旭川市民文化会館(北海道旭川市）
  • 年月日: 2016-05-11
• [学会発表] もやもや病感受性多型RNF213遺伝子p.R4810Kによるangiogenesis抑制のin vitroおよびin vivoでの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田佳子、小林果、人見敏明、奥田裕子、塩井大智、原田浩二、峰晴陽平、高木康志、宮本享、小泉昭夫
  • 学会等名: 第27回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] Mysterin/RNF213 p.R4810K変異からみたもやもや病の特徴 (2015)
  • 著者名/発表者名: 峰晴陽平、高木康志、森本貴昭、松田佳子、小林果、人見敏明、原田浩二、宮本享、小泉昭夫
  • 学会等名: 第27回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 内頸動脈管径とRNF213遺伝子多型によるもやもや病の診断 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森本貴昭、峰晴陽平、坂井信幸、高木康志、人見敏明、小林果、谷正一、上野泰、今村博敏、藤堂謙一、松田佳子、小泉昭夫、宮本享
  • 学会等名: 第27回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] エクソーム解析を用いた脳動脈瘤患者の遺伝学的研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹中 勝信、加藤雅康、野中裕康、人見敏明、厳俊霞、小林果、奥田裕子、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第51回日本赤十字社医学会総会
  • 発表場所: 北見市民会館（北海道北見市）
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] MysterinはIFNβによる抗血管形成シグナル経路のメディエーターとして働く (2015)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、小林果、奥田裕子、曽根正勝、田浦大輔、原田浩二、土生敏行、小泉昭夫
  • 学会等名: 第85回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: アパローム紀の国
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 血管内皮特異的mysterin変異体Tgマウスにおける低酸素による脳angiogenesis誘導の低下 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林果、奥田裕子、塩井大智、松田佳子、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第85回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: アパローム紀の国
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 血管平滑筋特異的mysterin変異体Tgマウスにおける低酸素誘導性肺arteriogenesisの抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林果、奥田裕子、塩井大智、松田佳子、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第85回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: アパローム紀の国
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] もやもや病感受性変異体は有糸分裂異常によりゲノム不安定性を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、小林果、土生敏行、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第84回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] もやもや病特異的iPS細胞由来血管内皮細胞における血管形成能の低下 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、土生敏行、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第84回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [備考] 京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻健康要因学講座環境衛生学分野
  • URL: http://130.54.180.142/index.htm
• [備考] 聖マリアンナ医科大学教員情報 医学部医学科環境保健人見敏明
  • URL: http://gyoseki.marianna-u.ac.jp/smuhp/KgApp?kyoinId=ymdsyoydggy
• [備考] 京都大学環境衛生学分野HP
  • URL: http://130.54.180.142/index.htm