制御性B細胞の誘導・活性化機構の分子メカニズムの解明と腸管炎症制御への応用

• 研究課題/領域番号: 26460970
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 石原 俊治 島根大学, 医学部, 准教授 (80263531)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 腸管免疫 / 制御性B細胞 / IL-10 / アポトーシス / ＩＬ-10

研究成果の概要

これまでの私共の研究で、制御性B細胞（Breg）の存在・機能によって腸管炎症が抑制されることが明らかになっていた。今回の申請課題において得られた知見として、アポトーシス細胞をマウス腸炎モデルに経静脈的投与することによってBregが誘導され、結果的に腸炎が抑制されること、さらに、その過程にはTLR9シグナルとMFG-E8を介したアポトーシス細胞の貪食が関わることを明らかにした。本研究成果は、生体内でBregを誘導する方法として新規の知見であり、炎症性腸疾患の病勢をコントロールする新たな治療法開発へつながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased Frequency of Intestinal Regulatory CD5+ B Cells in Colonic Inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Ishihara S, Oka A, Fukuba N, Oshima N, Sonoyama H, Yamashita N, Tada Y, Kusunoki R, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kinoshita Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 1 ページ: e0146191-e0146191
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Down-regulation of serotonin reuptake transporter gene expression in healing colonic mucosa in presence of remaining low grade inflammation in ulcerative colitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Ishihara S, Kawashima K, Fukuba N, Sonoyama H, Kusunoki R, Oka A, Mishima Y, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Ishikawa N, Araki A, Harada Y, Maruyama R, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1443-1452
  • DOI: 10.1111/jgh.13268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fecal calprotectin level correlated with both endoscopic severity and disease extent in ulcerative colitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Yuki T, Fukuba N, Oshima N, Kazumori H, Sonoyama H, Yamashita N, Tada Y, Kusunoki R, Oka A, Mishima Y, Moriyama I, Kinoshita Y
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 16 号: 1 ページ: 47-47
  • DOI: 10.1186/s12876-016-0462-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eosinophilic Esophagitis, Eosinophilic Gastroenteritis, and Eosinophilic Colitis: Common Mechanisms and Differences between East and West (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Kinoshita Y, Schoepfer A.
  • 雑誌名: Inflammatory Intestinal Diseases 巻: 1 号: 2 ページ: 63-69
  • DOI: 10.1159/000445131
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bile acids induce Delta-like 1 expression via Cdx2-dependent pathway in the development of Barrett's esophagus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamagawa Y, Ishimura N, Uno G, Aimi M, Oshima N, Yuki T, Sato S, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 96 号: 3 ページ: 325-337
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.137
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recent Progress in the Research of Eosinophilic Esophagitis and Gastroenteritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Y, Ishimura N, Oshima N, Mikami H, Okimoto E, Jiao DJ, Ishihara S.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 93 号: 1 ページ: 7-12
  • DOI: 10.1159/000441668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Efficacy of pH-Dependent Release Formulation of Mesalazine on Active Ulcerative Colitis Resistant to Time-Dependent Release Formulation: Analysis of Fecal Calprotectin Concentration (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Yuki T, Onishi K, Kushiyama Y, Fujishiro H, Miyaoka Y, Yuki M, Komazawa Y, Tanimura T, Sonoyama H, Tada Y, Kusunoki R, Oka A, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2014 ページ: 342751-342751
  • DOI: 10.1155/2014/342751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of milk fat globule-epidermal growth factor 8 in colonic inflammation and carcinogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kusunoki R, Ishihara S, Tada Y, Oka A, Sonoyama H, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T,Kawashima K, Ansary MM, Tajima Y, Maruyama R, Nabika T, Kinoshita Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50 号: 8 ページ: 862-875
  • DOI: 10.1007/s00535-014-1036-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] An open-label prospective randomized multicenter study of intensive versus weekly granulocyte and monocyte apheresis in active crohn's disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura N, Yokoyama Y, Matsuoka K, Takahashi H, Iwakiri R, Yamamoto T, Nakagawa T, Fukuchi T, Motoya S, Kunisaki R, Kato S, Hirai F, Ishiguro Y, Tanida S, Hiraoka S, Mitsuyama K, Ishihara S, Tanaka S, Otaka M, Osada T, Kagaya T, Suzuki Y, Nakase H, Hanai H, Watanabe K, Kashiwagi N, Hibi T
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 15 号: 1 ページ: 163-163
  • DOI: 10.1186/s12876-015-0390-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of milk fat globule-epidermal growth factor 8 in colonic inflammation and carcinogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kusunoki R, Ishihara S, Tada Y, Oka A, Sonoyama H, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Ansary MM, Tajima Y, Maruyama R, Nabika T, Kinoshita Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: Epub ahead of print
• [雑誌論文] Role of regulatory B cells in chronic intestinal inflammation: association with pathogenesis of Crohn's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Oka A, Ishihara S, Mishima Y, Tada Y, Kusunoki R, Fukuba N, Yuki T, Kawashima K, Matsumoto S, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 20 号: 2 ページ: 315-28
  • DOI: 10.1097/01.mib.0000437983.14544.d5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptotic cells ameliorate chronic intestinal inflammation by enhancing regulatory B cell function (2014)
  • 著者名/発表者名: Ansary Md. Mu, Ishihara S, Oka A, Kusunoki R, Oshima N, Yuki T, Kawashima K, Maegawa H, Kashiwagi N, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 20 号: 12 ページ: 2308-2320
  • DOI: 10.1097/mib.0000000000000240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of irritable bowel syndrome-like symptoms in ulcerative colitis patients with clinical and endoscopic evidence of remission: prospective multicenter study (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuba N, Ishihara S, Tada Y, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kushiyama Y, Fujishiro H, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 巻: 49 号: 6 ページ: 674-680
  • DOI: 10.3109/00365521.2014.898084
  • 査読あり
• [学会発表] Epidermaldifferentiation complex protein involucrin is down-regukated in eosinophikic esophagitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima N, Ishihara S, Fukuba N, Kawashima K, Ishimura N, Kinoshita Y
  • 学会等名: Asian pacific Digestive Week 2016
  • 発表場所: Kobe Convention Center, Hyogo, Japan
  • 年月日: 2016-11-02
• [学会発表] Presistent decrease in colonic regulatory CD5+ B cell pissibly associated with pathogenesis of inflammatory bowel disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Ishihara S, Oka A, Fukuba N, Oshima N, Sonoyama H, Yamashita N, Tada Y, kusunoki R, Moriyama I, yuki T, Kawashima K, Kinoshita Y
  • 学会等名: The 4th Annual Meeting of Asian Organization for Crohn's & Colitis
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] Psychological state of subjects with irritable bowel syndrome and headache: annual health check-up survey results (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Uemura Y, Kazumori H, Katsube T, Sonoyama H, Tada Y, Kusunoki R, Oka A, Fukuba N, Oshima N, Yuki T, Kinoshita Y
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: Washington, USA
  • 年月日: 2015-05-17
  • 国際学会
• [学会発表] Fecal calprotectin concentration correlated with both endoscopic severity and disease extent in ulcerative colitis: Analysis of sum of Mayo endoscopic subscore for five colon segments (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Yuki T, Sonoyama H, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Kinoshita Y
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: Washington, USA
  • 年月日: 2015-05-17
  • 国際学会
• [学会発表] Apoptotic neutrophils ameliorate intestinal inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Kawashima K, Sonoyama H, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuna N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Maegawa H, Kashiwagi N, Kinoshita Y
  • 学会等名: 10th Congress of European European Crohn's Colitis Organisation（ECCO）
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2015-02-20
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-3 Concentration Correlates with Clinical and Endoscopic Evidence of Ulcerative Colitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Sonoyama H, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kinoshita Y
  • 学会等名: 10th Congress of European European Crohn's Colitis Organisation（ECCO）
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2015-02-20
• [学会発表] Serum amyloid A level correlated with endoscopic findings in patients with Crohn's disease-possible biomarker for evaluating mucosal healing (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Ishihara S, Sonoyama H, Oka A, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kinoshita Y
  • 学会等名: 10th Congress of European European Crohn's Colitis Organisation（ECCO）
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2015-02-20
• [学会発表] 腸管炎症におけるIL-33の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 園山 浩紀、大嶋 直樹、石原 俊治、山下 詔嗣、多田 育賢、岡 明彦、福庭 暢彦、森山 一郎、結城 崇史、川島 耕作、木下 芳一
  • 学会等名: 第11回日本消化管学会総会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-02-13
• [学会発表] ワークショップ：腸疾患病態研究の進歩－免疫と腸内環境－；制御性B細胞による腸管免疫の機能維持とその破綻による腸炎発症機序の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡 明彦、石原 俊治、木下 芳一
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] Research Forum：炎症性腸疾患の病態と診断 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川島 耕作、石原 俊治 結城 崇史、園山 浩紀、多田 育賢、岡 明彦、楠 龍策、福庭 暢彦、大嶋 直樹、木下 芳一
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2014-04-23
• [図書] Methods Mol Biol. :TGF-β detection and measurement in murine B cells: pros and cons of the different techniques (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Ishihara S, Hansen JJ, Kinoshita Y
  • 出版者: Human Press
• [図書] MFG-E8 and Inflammation:Anti-Inflammatory Role of MFG-E8 in the Intestinal Tract (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Kusunoki R, Kinoshita Y
  • 出版者: Springer Science+Business Media