新規インターフェロンλ４遺伝子が関わるウイルス肝炎治療抵抗性機序の解明

• 研究課題/領域番号: 26460986
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 櫻井 幸 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 医員 (70547455)
• 研究分担者: 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00422692) ; 中川 美奈 東京医科歯科大学, 医歯学融合教育支援センター, 准教授 (30401342)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2015年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: IFN応答性 / ウイルス肝炎 / 自然免疫

研究実績の概要

申請者らは、IFN治療によるHCV排除にはRIG-I/IPS-1依存性自然免疫とIFN応答性が関与し、それに対するHCVの逃避機構が治療効果に関連することを明らかとしてきた。本研究では自然免疫系を基軸としたHCV及びHBVの治療抵抗性の機序を発展的に解明するために、特にIFNλ4に注目し、平成２７年度は以下の検討を行った。(1)肝及び末梢血単核球におけるIFNλ4遺伝子の発現解析と臨床的意義の解明：IFNλ4及びIFNλ4遺伝子より転写されるスプライシング・バリアントであるp107、p131、p170、及びmajor alleleに起因するp124、p143それぞれの発現プラスミドを構築し、HCV/HBV増殖・培養系を用いて強制発現系による自然免疫系遺伝子及びISGの発現とHCV増殖に与える影響を解析しHCV・HBV増殖/培養系にて解析を行った。(2)次世代シーケンサーを用いたB型肝炎におけるIFNλ4のIFN不応性への関与とHBVの自然免疫変調作用の分子機構の解明：B型肝炎ウイルスの宿主細胞へのゲノム挿入部位に関する網羅的な解析を行い、報告した（Kawai-Kitahata et al, J Gastroenterol, 2015)。(3)HCV・HBVの自然免疫逃避機構に関わるウイルス遺伝子変異の与える影響及びウイルス蛋白の機能解析：HCV1b感染培養系により、ウイルス蛋白の変異がウイルス増殖に与える影響を解析し、報告した（Taniguchi et al, J Clin Transl Hepatol, 2016)。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive analyses of mutations and hepatitis B virus integration in hepatocellular carcinoma with clinicopathological features. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Tanaka S, Kakinuma S, Murakawa M, Sayuri Nitta S, Watanabe T, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nagata H, Kaneko S, Tasaka-Fujita M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Itsui Y, Nakagawa M, Tanabe M, Takano S, Fukasawa M, Sakamoto M, Maekawa S, Enomoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 51 号: 5 ページ: 473-486
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1126-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of additional radiofrequency ablation after transcatheter arterial chemoembolization for intermediate hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Asahina Y, Nishimura-Sakurai Y, Kakinuma S, Kaneko S, Nagata H, Goto F, Ootani S, Kawai-Kitahata F, Taniguchi M, Murakawa M, Watanabe T, Tasaka-Fujita M, Itsui Y, Nakagawa M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Heptol Res 巻: 46 号: 4 ページ: 312-9
  • DOI: 10.1111/hepr.12566
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of IFN resistance in newly established genotype 1b HCV cell culture system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Tasaka-Fujita M, Nakagawa M, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Goto F, Nagata H, Kaneko S, Nitta S, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Itsui Y, Mori K, Yagi S, Kakinuma S, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Clin Transl Hepatol 巻: 4 号: 1 ページ: 5-11
  • DOI: 10.14218/jcth.2015.00047
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Serial changes in M2BPGi levels as predictors of fibrosis and HCC in chronic hepatitis C. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagata H, Sakurai Y, Nakagawa M, Kakinuma S, AzumaS, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Asahina Y, Watanabe M
  • 学会等名: 25th conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL 2016)
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌の病態に関連するTERT遺伝子とB型肝炎ウイルスX蛋白の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田 紘子, 朝比奈 靖浩, 井津井 康浩, 北畑 富貴子, 金子 俊, 後藤 文男, 大谷 賢志, 谷口 未樹, 村川 美也子, 新田 沙由梨, 渡辺 貴子, 櫻井 幸, 中川 美奈, 東 正新, 柿沼 晴, 田中 真二, 田邉 稔, 榎本 信幸, 渡辺 守
  • 学会等名: JDDW2016
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] C型慢性肝炎患者におけるIFN治療応答性に関わる肝内ISG発現とIFNλ4の関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子、朝比奈靖浩、北畑富貴子、中川美奈、永田紘子、金子 俊、後藤文男、谷口未樹、大谷賢志、新田沙由梨、渡辺貴子、櫻井 幸、井津井康浩、東 正新、柿沼 晴、飯島沙幸、田中靖人、坂本直哉、渡辺 守
  • 学会等名: 第51会日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル（熊本県・熊本市））
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [学会発表] C型慢性肝炎患者におけるIFN治療応答性に関わる肝内ISG発現とIFNλ4の関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村川 美也子, 朝比奈 靖浩, 北畑 富貴子, 中川 美奈, 永田 紘子, 金子 俊, 後藤 文男, 谷口 未樹, 大谷 賢志, 新田 沙由梨, 渡辺 貴子, 櫻井 幸, 井津井 康浩, 東 正新, 柿沼 晴, 飯島 沙幸, 田中 靖人, 坂本 直哉, 渡辺 守
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 肝細胞癌の病態に関連する宿主ゲノム変異とB型肝炎ウイルスX蛋白の関連解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田 紘子, 朝比奈 靖浩, 井津井 康浩, 北畑 富貴子, 金子 俊, 後藤 文男, 大谷 賢志, 谷口 未樹, 村川 美也子, 新田 沙由梨, 渡辺 貴子, 櫻井 幸, 中川 美奈, 東 正新, 柿沼 晴, 田中 真二, 田邉 稔, 榎本 信幸, 渡辺 守
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 炎症性腸疾患コホートにおけるHBV再活性化の実態と再活性化及びde novo B型肝炎に関わる要因の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井津井 康浩, 永田 紘子, 金子 俊, 後藤 文男, 大谷 賢, 谷口 未樹, 北畑 富貴子, 村川 美也子, 渡辺 貴子, 櫻井 幸, 中川 美奈, 東 正新, 柿沼 晴, 大岡 真也, 朝比奈 靖浩, 渡辺 守
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] C型慢性肝炎治療におけるIFN不応性に関わるIL28近傍遺伝子多型(SNP)と血球内IFNλ産生能の関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子、朝比奈靖浩、中川美奈、後藤文男、大谷賢志、河合富貴子、谷口未樹、新田沙由梨、渡辺貴子、櫻井 幸、井津井康浩、東 正新、柿沼 晴、坂本直哉、渡辺 守
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都・千代田区））
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30