C型肝炎治療抵抗性を示すウイルス因子と宿主因子の解析

• 研究課題/領域番号: 26460987
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 井津井 康浩 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (20401341)
• 研究分担者: 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 (渡邉 守) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: インターフェロン誘導遺伝子 / C型肝炎ウイルス / GBP-1 / NS5B

研究成果の概要

C型肝炎ウイルス(HCV)の治療効果因子としてインターフェロン(IFN)により誘導されるIFN誘導遺伝子(ISG)からコードされる宿主蛋白に注目し解析を行った。研究者は(1)新たなHCVレプリコン増殖細胞(Huh7/Rep-Feo)を樹立することに成功し、次に(2)ISG:GBP-1,IFI-6-16,IFI-27がHCV増殖を制御することを確認した。ISG発現蛋白とHCV蛋白との相互作用について解析を行い、(3)GBP-1蛋白とNS5B蛋白が相互作用を示した。さらに解析を進めGBP-1のGTPaseドメインとNS5B fingerドメインが相互作用をすることを確認することを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic IFNL4 expression is associated with non-response to interferonbased therapy through the regulation of basal interferon-stimulated gene expression in chronic hepatitis C patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Nakagawa M, Nitta S, Otani S, Nagata H, Kaneko S, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka Y, Iijima S, Tsuchiya K, Izumi N, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: in press 号: 7 ページ: 1241-1247
  • DOI: 10.1002/jmv.24763
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of IFN resistance in newly established genotype 1b HCV cell culture system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Tasaka-Fujita M, Nakagawa M, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Goto F, Nagata H, Kaneko S, Nitta S, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Itsui Y, Mori K, Yagi S, Kakinuma S, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Clin Transl Hepatol 巻: 4 号: 1 ページ: 5-11
  • DOI: 10.14218/jcth.2015.00047
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human induced pluripotent stem cell-derived hepatic cell line as a new model for host interaction with hepatitis B virus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Kamiya A, Miyoshi M, Tsunoda T, Nitta S, Asano Y, Nagata H, Otani S, Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Nakauchi H, Iwamoto M, Watashi K, Wakita T, Sugiyama M, Mizokami M, Shimotohno K, Watanabe M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: ６ 号: 1 ページ: 29358-29358
  • DOI: 10.1038/srep29358
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serial measurement of Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein is useful for predicting liver fibrosis and the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients treated with IFN-based and IFN-free therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagata H, Nakagawa M, Nishimura-Sakurai Y, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Kaneko S, Goto F, Otani S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Seishin Azuma S, Kakinuma S, Tojo N, Tohda T, Asahina Y, Watanabe M, the Ochanomizu Liver Conference Study Group.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 10 号: 6 ページ: 956-964
  • DOI: 10.1007/s12072-016-9754-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone Morphogenetic Protein-4 Modulates Proliferation and Terminal Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto F, Kakinuma S, Miyoshi M, Tsunoda T, Kaneko S, Sato A, Asano Y, Otani S, Azuma S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 941-952
  • DOI: 10.1111/hepr.12823
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Matrix Metalloproteinase-14 Mediates Formation of Bile Ducts and Hepatic Maturation of Fetal Hepatic Progenitor Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otani S, Kakinuma S, Kamiya A, Goto F, Kaneko S, Miyoshi M, Tsunoda T, Asano Y, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Nakata T, Okamoto R, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Asahina Y, Yamaguchi T, Koshikawa N, Seiki M, Nakauchi H, Watanabe M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 469 号: 4 ページ: 1062-1068
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.105
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] シグナル伝達を理解するために必要な知識(第43回)(No.85) 肝細胞癌のシグナル伝達と治療標的 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井津井康浩、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 11巻3号 ページ: 277-282
• [学会発表] 免疫抑制状態におけるE型急性肝炎の慢性化リスクについて (2016)
  • 著者名/発表者名: 井津井 康浩, 大谷 賢志, 北畑 富美子, 村川 美也子, 新田 沙由梨, 中川 美奈, 東 正新, 柿沼 晴, 朝比奈 靖浩, 渡辺 守
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-12-08
• [学会発表] C型慢性肝疾患のDAA治療効果に関わるウイルス・宿主因子の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村川 美也子, 朝比奈 靖浩, 中川 美奈, 浅野 侑, 三好 正人, 角田 知之, 永田 紘子, 金子 俊, 大谷 賢志, 北畑 富貴子, 新田 沙由梨, 井津井 康浩, 東 正新, 柿沼 晴, 渡辺 守
  • 学会等名: 第20回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] HBV持続感染とHBV既感染肝細胞癌における宿主ゲノム変異とHBV integrationの比較検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北畑 富貴子, 朝比奈 靖浩, 田中 真二, 村川 美也子, 新田 沙由梨, 大谷 賢志, 後藤 文男, 永田 紘子, 金子 俊, 浅野 侑, 三好 正人, 角田 知之, 井津井 康浩, 柿沼 晴, 中川 美奈, 東 正新, 田邉 稔, 前川 伸哉, 榎本 信幸, 渡辺 守
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張、東京ベイ幕張ホール（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 肝幹/前駆細胞におけるBone Morphogenetic Protein-4の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤 文男, 柿沼 晴, 大谷 賢志, 角田 知之, 三好 正人, 浅野 侑, 金子 俊, 井津井 康浩, 中川 美奈, 東 正新, 朝比奈 靖浩, 渡辺 守
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張、東京ベイ幕張ホール（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Variations of the host genome and interaction of hepatitis B viral X protein associated with hepatocarcinogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Nagata, Yasuhiro Itsui, Fukiko Kawai-Kitahata, Shun Kaneko, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Mina Nakagawa, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Yasuhiro Asahina, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2015, AASLD
  • 発表場所: サンフランシスコ（米国）
  • 年月日: 2015-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌の病態に関連するTERT遺伝子とB型肝炎ウイルスX蛋白の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田紘子、朝比奈靖浩、井津井康浩、北畑富貴子、金子俊、後藤文男、大谷賢志、谷口未樹、村川美也子、新田沙由梨、渡辺貴子、櫻井幸、中川美奈、東正新、柿沼晴、田中真二、田邉稔、榎本信幸、渡辺守
  • 学会等名: JDDW2015第19回日本肝臓学会大会第57回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪他（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 肝細胞癌の病態に関連する宿主ゲノム変異とB型肝炎ウイルスX蛋白の関連解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田紘子、井津井康浩、北畑富貴子、後藤文男、大谷賢志、谷口未樹、村川美也子、新田沙由梨、渡辺貴子、中川美奈、柿沼晴、朝比奈靖浩、榎本信幸、渡辺 守
  • 学会等名: 第51回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] 肝細胞癌の病態に関連する宿主ゲノム変異とB型肝炎ウイルスX蛋白の関連解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田紘子、井津井康浩、北畑富貴子、後藤文男、大谷賢志、谷口未樹、村川美也子、新田沙由梨、渡辺貴子、中川美奈、柿沼晴、朝比奈靖浩、榎本信幸、渡辺 守
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 炎症性腸疾患コホートにおけるHBV再活性化の実態と再活性化及びde novo B型肝炎に関わる要因の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井津井康浩、永田紘子、金子俊、後藤文男、大谷賢、谷口未樹、北畑富貴子、村川美也子、渡辺貴子、櫻井幸、中川美奈、東正新、柿沼晴、大岡真也、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 高齢者C型慢性肝炎へのIFN治療後肝発癌と発癌に関与する因子の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井津井康浩、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: JDDW2014（第18回日本肝臓学会大会、第56回日本消化器病学会大会）
  • 発表場所: 兵庫県神戸市ポートピアホテル
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたNS3阻害剤3剤併用療法におけるNS3及びNS5A耐性変異株の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡辺貴子,朝比奈 靖浩, 中川 美奈, 柿沼 晴, 井津井 康浩, 前川 伸哉, 三浦 美香, 榎本 信幸, 渡辺 守
  • 学会等名: JDDW2014（第18回日本肝臓学会大会、第56回日本消化器病学会大会）
  • 発表場所: 兵庫県神戸市ポートピアホテル
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたNS3及びNS5A耐性変異株の解析とシメプレビルまたはテラプレビル3剤併用療法の治療効果との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡辺貴子,朝比奈 靖浩, 中川 美奈, 柿沼 晴, 井津井 康浩, 前川 伸也, 三浦 美香, 榎本 信幸, 坂本 直哉, 渡辺 守
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都千代田区ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] C型慢性肝炎治療におけるIFN不応性に関わるIL28B近傍遺伝子多型(SNP)と血球内IFNλ産生能の関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子,朝比奈 靖浩, 中川 美奈, 後藤 文男, 大谷 賢志, 河合 富貴子, 谷口 未樹, 新田 沙由梨, 渡辺 貴子, 櫻井 幸, 井津井 康浩, 東 正新, 柿沼 晴, 坂本 直哉, 渡辺 守
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都千代田区ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [図書] 【免疫不全患者における感染症の現状と展望】 肝硬変患者に合併する細菌感染症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井津井康浩 朝比奈靖浩
  • 出版者: 最新医学社