クッパー細胞を標的としたドラッグデリバリーシステムを用いたNASH治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26460992
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 高原 照美 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (60240777)
• 研究分担者: 梨井 康 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 移植免疫研究室, 室長 (60321890)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / マクロファージ / ドラッグデリバリー / NASH / クッパー細胞 / siRNA / 核酸医薬 / 拡散医薬

研究成果の概要

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)はメタボリック症候群を背景として近年増加傾向である。NASHの進展機序として肝臓の壊死・炎症を引き起こすマクロファージの活性化が重要である。本研究ではマクロファージを標的としたドラッグデリバリーシステムを用いてNASHの新規治療法を考案した。NASH マウスモデルに、シゾフィラン(SPG)とTNF-a siRNAを結合したSPG-TNFaを投与したころ、肝組織の壊死・炎症、線維化、酸化ストレス、アポトーシスが改善された。また活性化したマクロファージの減少を認め炎症性サイトカインの産生も抑制された。マクロファージを標的としたNASH治療法の有効性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] High-pressure carbon monoxide preserves rat kidney grafts from apoptosis and inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Yazawa K, Fujino M, Imamura R, Hatayama N, Kakuta Y, Tsutahara K, Okumi M, Ichimaru, Kaimori J, Isaka Y, Seki K, Takahara S, Li Xiao K*, Nonomura. N
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 97 ページ: 468-477
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Aminolevulinic acid combined with ferrous iron ameliorate ischemia-reperfusion injury in the mouse fatty liver model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Takahara T, Li XK, Fujino M, Sugiyama T, Tsukada K, Liu C, Kakuta Y, Nonomura N, Ito H, Takahashi K, Nakajima M, Tanaka T, Takahara S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 号: 4 ページ: 900-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts recurrence after radiofrequency ablation in hepatitis B virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tajiri K, Baba H, Kawai K, Minemura M, Yasumura S, Takahara T, Sugiyama T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 31 号: 7 ページ: 1291-1299
  • DOI: 10.1111/jgh.13287
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Aminolevulinic acid with sodium ferrous citrate induces autophagy and protects cardiomyocytes from hypoxia-induced cellular injury through MAPK-Nrf-2-HO-1 signaling cascade. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Zhu P, Fujino M, Nishio Y, Chen J, Ito H, Takahashi K, Nakajima M, Tanaka T, Zhao L, Zhuang J, Li Xiao K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 479 号: 4 ページ: 663-669
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional evaluation of rat hearts transplanted after preservation in a high-pressure gaseous mixture of carbon monoxide and oxygen. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatayama N, Inubushi M, Naito M, Hirai S, Jin YN, Tsuji AB, Seki K, Itoh M, Saga T, Li XK.．
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 32120-32120
  • DOI: 10.1038/srep32120
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNAs involved in acute rejection and tolerance in murine cardiac allografts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujino M, Zhu P, Cai S, Nishio Y, Zhuang J, Li Xiao K
  • 雑誌名: Exp Clin Transplant 巻: 14 ページ: 424-30
  • DOI: 10.2147/ott.s99401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired CD98 signaling protects against graft-versus-host disease by increasing regulatory T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishio Y, Fujino M, Cai S, Kitajima Y, Saito T, Tsumura H, Ito M, Ito Y, Nagahara Y, Li Xiao K
  • 雑誌名: Transpl Immunol 巻: 35 ページ: 34-9
  • DOI: 10.1016/j.trim.2016.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged Mouse Cardiac Graft Cold Storage via Attenuating Ischemia-Reperfusion Injury Using a New Antioxidant-Based Preservation Solution. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cai S, Ichimaru N, Zhao M, Fujino M, Ito H, Ota U, Nakajima M, Tanaka T, Nonomura N, Li XK, Takahara S.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 100 号: 5 ページ: 1032-40
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000001079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Luminal injection of hydrogen-rich solution attenuates intestine ischemia-reperfusion injury in rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeta T, Sakamoto S, Li Xiao K, Cai SJ, Liu C, Kurokawa R, Nakazawa A, Kasahara M, Uemoto S.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 99(3) 号: 3 ページ: 500-7
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000000510
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Permanent acceptance of mouse cardiac allografts with CD40 siRNA to induce regulatory myeloid cells by use of a novel polysaccharide siRNA delivery system (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, Ichimaru N, Higuchi S, Cai SJ, Hou JG, Fujino M, Nonomura N, Kobayashi M, Ando H, Uno A, Sakurai K, Mochizuki S, Adachi Y, Ohno N, Zou HJ, Xu JH, Li Xiao K*. Takahara S
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 22(3) 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/gt.2014.119
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-aminolevulinic acid combined with sodium ferrous citrate ameliorates H2O2-induced cardiomyocyte hypertrophy via activation of the MAPK/Nrf2/HO-1 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Guo H, Chen J, Fujino M, Ito H, Takahashi K, Abe F, Nakajima M, Tanaka T, Wang J, Huang H, Zheng S, Hei M, Li J, Huang S, Li J, Ma X, Chen Y, Zhao L, Zhuang J, Zhu P, Li XK.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 巻: 308 号: 8 ページ: C665-C672
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00369.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dihydroquercetin (DHQ) ameliorated concanavalin A-induced mouse experimental fulminant hepatitis and enhanced HO-1 expression through MAPK/Nrf2 antioxidant pathway in RAW cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Guo H, Chen J, Fujino M, Ito H, Takahashi K, Abe F, Nakajima M, Tanaka T, Wang J, Huang H, Zheng S, Hei M, Li J, Huang S, Li J, Ma X, Chen Y, Zhao L, Zhuang J, Zhu P, Li XK
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol. 巻: Oct;28(2) 号: 2 ページ: 938-44
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.04.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Noninvasive monitoring of mouse renal allograft rejection using micro-CT. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hou J, Fujino M, Cai S, Ding Q, Li XK
  • 雑誌名: Int Surg 巻: 88 号: 5 ページ: 276-80
  • DOI: 10.4174/astr.2015.88.5.276
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noninvasive Monitoring and Evaluation of the Renal Structure and Function in a Mouse Model of Unilateral Ureteral Occlusion Using Microcomputed Tomography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hou J, Fujino M, Cai S, Ding Q, Li XK.
  • 雑誌名: Int Surg. 巻: 100 号: 7-8 ページ: 1237-43
  • DOI: 10.9738/intsurg-d-14-00273.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of sirolimus-induced TGF-β secretion on mouse Treg cell proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Li JN, Li JX, Huang HL, Zhu XL, Ding H, Huang CF, Lin J, Huang JG, Wu ZC, Ashraf M, Wang YG, Li XK, Zheng SY, Chen JM, Guo HM, Zhuang J, Zhu P.
  • 雑誌名: Genet Mol Res 巻: 14 号: 4 ページ: 18569-79
  • DOI: 10.4238/2015.december.28.4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] マクロファージ特異的ドラッグデリバリーシステムを用いたNASH 治療の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 高原照美、李少偉、李小康
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2017-06-08
• [学会発表] Macrophage specific delivery of TNF-a siRNA complexed with schizophyllan inhibits fatty-induced inflammation and fibrosis in a murine NASH model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Takahara T, Fujino M, Higuchi S, Ando H, Li XL
  • 学会等名: 第 30 回肝類洞壁細胞研究会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-11-25
• [学会発表] Efficacies of Astaxanthin treatment on Ischemia-Reperfusion Injury in Fatty Liver Model of Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Takahara T, Fujino M, Liu C, Li XL
  • 学会等名: 第 48 回日本臨床分子形態学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] Efficacies of Astaxanthin treatment on Ischemia-Reperfusion Injury in Fatty Liver Model of Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Takahara T, Fujino M, Tsukada K, Liu C, Li XL
  • 学会等名: 第 52 回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Effects of astaxanthin pretreatment on ischemia-reperfusion injury in fatty liver model of mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 5．SW Li, T Takahara, M Fujino, K Tsukada, C Liu, XK Li
  • 学会等名: 第29回肝類洞壁細胞研究会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] 水素水はNASH肝障害を軽減する (2015)
  • 著者名/発表者名: 高原照美、李 少偉、河合健吾、杉山敏郎、塚田一博
  • 学会等名: 第47回日本臨床分子形態学会総会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] NASH肝障害における水素水投与の有効性とその機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高原照美、李 少偉、河合健吾、杉山敏郎、塚田一博、李 小康
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [学会発表] 5-アミノレブリン酸は一酸化炭素を誘導してNASHモデルの虚血再潅流障害を軽減する (2015)
  • 著者名/発表者名: 李 少偉、高原照美、河合健吾、杉山敏郎、塚田一博、田中徹、李 小康
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] NASH肝障害における水素水の有効性とその作用機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 3．高原照美、李 少偉、河合健吾、杉山敏郎、塚田一博、李小康
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 5-アミノレブリン酸は一酸化炭素を誘導してNASH モデルの虚血再潅流障害を軽減する (2014)
  • 著者名/発表者名: 李 少偉、高原照美、杉山敏郎、塚田一博、田中 徹、李 小康
  • 学会等名: 第２８回肝類洞壁細胞研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-12-13 – 2014-12-14
• [学会発表] 5-aminolevulinic acid combined with ferrous iron protects from ischemia-reperfusion injury in mouse steatotic liver model by inducing carbon monoxide generation. (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Li, T. Takahara, T. Sugiyama, K. Tsukada, T. Tanaka, XK Li.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Disease 2014
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-09 – 2014-11-11
• [学会発表] Metron factor-1 トランスジェニックマウスにおける肝組織修復作用の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高原照美、河合健吾、羅 小雨、李 少偉、杉山敏郎、塚田一博、李 小康
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30