肝硬変微小環境による肝がん幹細胞発生維持制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26460994
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山下 太郎 金沢大学, 附属病院, 准教授 (90377432)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 癌幹細胞 / 肝硬変 / 微小環境 / がん幹細胞 / がん微小環境 / エピジェネテッィク制御 / サイトカイン / 抗がん剤感受性 / 肝がん幹細胞 / 可塑性 / エピジェネティック変化

研究成果の概要

肝細胞癌の再発、転移など、難治性に関わる重要な細胞集団として癌幹細胞が知られている。本研究ではEpCAM陽性癌幹細胞における可塑性について、特にがん幹細胞の維持制御機構と微小環境を構成する細胞との関連について検討を行った。線維芽細胞はTGF-betaを分泌しEpCAM陽性癌幹細胞を増加させ、そのメカニズムとしてKDM2Bの発現誘導によるH3K36メチル基のエピジェネティックメモリー制御が考えられた。また癌微小環境を反映すると考えられる６種の血清サイトカインを同定、分子標的薬ソラフェニブの感受性、予後延長効果に関わる可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] De Novo Emergence of Mesenchymal Stem-Like CD105+ Cancer Cells by Cytotoxic Agents in Human Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nomura Y, Yamashita T, Oishi N, Nio K, Hayashi T, Yoshida M, Hayashi T, Hashiba T, Asahina Y, Okada H, Sunagozaka H, Takatori H, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Transl Oncol. 巻: - 号: 2 ページ: 184-189
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2017.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The evolving concept of liver cancer stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: K Nio, T Yamashita, S Kaneko.
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12943-016-0572-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stemness of liver cancer: From hepatitis B virus to Wnt activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Nault JC
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 65 号: 5 ページ: 873-875
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.07.014
  • NAID: 120005983029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defeating EpCAM(+) liver cancer stem cells by targeting chromatin remodeling enzyme CHD4 in human hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nio K, Yamashita T, Okada H, Kondo M, Hayashi T, Hara Y, Nomura Y, Zeng SS, Yoshida M, Hayashi T, Sunagozaka H, Oishi N, Honda M, Kaneko S
  • 雑誌名: J. Hepatology 巻: 5 号: 5 ページ: 1164-72
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging and alpha-fetoprotein predict prognosis of early-stage hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Kitao A, Matsui O, Hayashi T, Nio K, Kondo M, Ohno N, Miyati T, Okada H, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Nakanuma Y, Takamura H, Ohta T, Nakamoto Y, Yamamoto M, Takayama T, Arii S, Wang XW, Kaneko S
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press 号: 5 ページ: 1674-85
  • DOI: 10.1002/hep.27093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The role of liver cancer stem cells in hepatocellular carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Taro Yamashita
  • 学会等名: APASL
  • 発表場所: 上海
  • 年月日: 2017-02-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Peretinoin prevents DNA damage accumulation and reverts preneoplastic lesions to normal liver-like in platelet derived growth factor-c transgenic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taro Yamashita
  • 学会等名: AASLD
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] ソラフェニブ抵抗性を獲得した肝細胞癌に対する治療戦略の基礎検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下太郎、羽柴智美、金子周一
  • 学会等名: 日本肝臓学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Fibrotic liver microenvironment promotes stemness of liver cancer through the activation of TGF-beta and histone demethylase KDM2B in a p53 dependent manner (2015)
  • 著者名/発表者名: Taro Yamashita, Mitsumasa Kondo, Hikari Okada, Naoki Oishi, Masao Honda, and Shuichi Kaneko
  • 学会等名: AASLD Liver Meeting
  • 発表場所: Moscone West Convention Center (San Francisco, California, U.S.A.)
  • 年月日: 2015-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Exploring the stemness of hepatocellular carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Taro Yamashita
  • 学会等名: Global Liver Conference
  • 発表場所: University of Hawaii Cancer Center (Honolulu, Hawaii, U.S.A.)
  • 年月日: 2015-05-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI and AFP predict prognosis of early-stage hepatocellular carcinoma. Molecular features of MR images and their clinical utilities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taro Yamashita, Masao Honda, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: AACR conference Molecular Imaging and Cancer Biology and Therapy
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2015-02-11 – 2015-02-14
• [学会発表] Wnt/beta-catenin signaling activates different target genes in hepatocellular carcinoma based on the stem/maturational status and HNF4a (2014)
  • 著者名/発表者名: Taro Yamashita, Masao Honda, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: AASLD annual meeting 2014
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [産業財産権] ソラフェニブ応答性予測のための方法 (2016)
  • 発明者名: 山下太郎、本多政夫、金子周一
  • 権利者名: 山下太郎、本多政夫、金子周一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-12-08