FoxM1トランスジェニックマウスを用いた肝発癌の病態解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26461001
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 吉田 雄一 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (30457014)
• 研究分担者: 木曽 真一 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授 (40335352)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: FoxM1 / 肝細胞癌 / 肝細胞死 / 炎症 / トランスジェニックマウス / 肝癌 / 肝内炎症 / 肝線維化 / HCC / NAFLD / 脂肪肝

研究成果の概要

Forkhead Box M1 (FoxM1)は、主に細胞周期を制御し肝再生や肝発癌過程に関与する転写因子である。今回我々は、テトラサイクリンの制御下に肝細胞特異的にFoxM1の発現誘導可能なトランスジェニックマウスを作製し、肝細胞におけるFoxM1の役割を検討した。この結果、予想外に、肝細胞特異的なFoxM1の過剰発現は、肝細胞死や肝内炎症を誘導した。さらに、トランスジェニックマウスは、著明な肝線維化を自然発症した。この結果より、肝細胞FoxM1は、細胞増殖のみならず、細胞死、肝内炎症、線維化を経て、肝癌発症に寄与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Increased expression of Forkhead box M1 transcription factor is associated with clinicopathological features and confers a poor prognosis in human hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Egawa M, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Furuta K, Kamada Y, Chatani N, Hamano M, Kiso S, Hikita H, Tatsumi T, Eguchi H, Nagano H, Doki Y, Mori M, Takehara T
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1196-1205
  • DOI: 10.1111/hepr.12854
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ultra-deep sequencing analysis of resistance-associated variants during retreatment with simeprevir-based triple therapy after failure of telaprevir-based triple therapy in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morishita N, Hiramatsu N, Oze T, Urabe A, Tahata Y, Yamada R, Yakushijin T, Hosui A, Iio S, Yamada A, Hagiwara H, Mita E, Yamada Y, Ito T, Inada M, Katayama K, Yabuuchi I, Imai Y, Hikita H, Sakamori R, Yoshida Y, Tatsumi T, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 773-782
  • DOI: 10.1111/hepr.12817
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatic aberrant glycosylation by N-acetylglucosaminyltransferase V accelerates HDL assembly. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Kida S, Hirano KI, Yamaguchi S, Suzuki A, Hashimoto C, Kimura A, Sato M, Fujii H, Sobajima T, Yamamoto A, Ebisutani Y, Takamatsu S, Shinzaki S, Yoshida Y, Yamada M, Nagasaka H, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 311
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuta K, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Maeda S, Egawa M, Chatani N, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Kamada Y, Takehara T.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 63 号: 4 ページ: 1340-1355
  • DOI: 10.1002/hep.28410
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The impact of an inosine triphosphate pyrophosphatase genotype on bilirubin increase in chronic hepatitis C patients treated with simeprevir, pegylated interferon plus ribavirin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tahata Y, Hiramatsu N, Oze T, Morishita N, Harada N, Yamada R, Yakushijin T, Mita E, Hagiwara H, Yamada Y, Ito T, Hijioka T, Inada M, Katayama K, Tamura S, Yoshihara H, Inoue A, Imai Y, Irishio K, Kato M, Hikita H, Sakamori R, Miyagi T, Yoshida Y, Tatsumi T, Hamasaki T, Hayashi N, Takehara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51 号: 3 ページ: 252-259
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1105-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ectopic expression of N-acetylglucosaminyltransferase V accelerates hepatic triglyceride synthesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Ebisutani Y, Kida S, Mizutani K, Akita M, Yamamoto A, Fujii H, Sobajima T, Terao N, Takamatsu S, Yoshida Y, Takehara T, Miyoshi E
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46 号: 3 ページ: 1189-129
  • DOI: 10.1111/hepr.12541
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis using two glycobiomarkers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Mori K, Tanaka S, Yamada M, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoshida Y, Itoh Y, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 62 号: 5 ページ: 1433-1443
  • DOI: 10.1002/hep.28002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y*, Sato M* (equally contributed), Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Yamada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 号: 3 ページ: 925-35
  • DOI: 10.1111/liv.12478
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 308
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates concanavalin A‑induced hepatitis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Sato M, Kida S, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Sobajima T, Yoshida Y, Shinzaki S, Takamatsu S, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 5 号: 5 ページ: 3573-84
  • DOI: 10.3892/mmr.2015.3168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 308 号: 7 ページ: 613-624
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00289.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The real impact of telaprevir dosage on the antiviral and side effects of telaprevir, pegylated interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C patients with HCV genotype 1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Yoshida Y et al.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 22 号: 3 ページ: 254-262
  • DOI: 10.1111/jvh.12289
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The prospective randomized study on telaprevir at 1500 or 2250 mg with pegylated interferon plus ribavirin in Japanese patients with HCV genotype 1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Yoshida Y et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 50 号: 3 ページ: 313-322
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0965-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Significance of liver stiffness measurement by acoustic radiation force impulse (ARFI) among hepatitis C patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada R, Hiramatsu N, Oze T, Morishita N, Harada N, Miyazaki M, Yakushijin T, Miyagi T, Yoshida Y, Tatsumi T, Kanto T, Hayashi N, Takehara T.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 86 号: 2 ページ: 241-7
  • DOI: 10.1002/jmv.23840
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Liver stiffness measurement by acoustic radiation force impulse is useful in predicting the presence of esophageal varices or high-risk esophageal varices among patients with HCV-related cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morishita N, Hiramatsu N, Yoshida Y et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 号: 7 ページ: 1175-1182
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0877-z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] the Osaka Liver Forum. Post-treatment Levels ofα-fetoprotein Predict Incidence of Hepatocellular Carcinoma After Interferon Therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Yoshida Y,他25人
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol 巻: (Epub ahead of print), (pii : S1542-3565(13)01840-5) 号: 7 ページ: 1239-45
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2013.11.033
  • 査読あり
• [学会発表] FoxM1転写因子による慢性肝疾患の制御機構：新規マウスモデルを用いた検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 倉橋知英、吉田雄一、小倉智志、柄川真弓、古田訓丸、鎌田佳宏、木曽真一、疋田隼人、巽智秀、竹原徹郎
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-12-08
• [学会発表] FoxM1転写因子を介した癌脂質代謝プログラムに基づく新たな肝癌治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉智志、吉田雄一、倉橋知英、柄川真弓、古田訓丸、木曽真一、鎌田佳宏、疋田隼人、 巽智秀、竹原徹郎
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-12-08
• [学会発表] Metabolic regulation of FoxM1 transcription factor by mevalonate-Rho pathways in human hepatocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ogura, Yuichi Yoshida, Tomohide Kurahashi, Mayumi Egawa, Kunimaro Furuta, Shinichi Kiso, Yoshihiro Kamada, Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi and Tetsuo Takehara.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2016 - AASLD
  • 発表場所: HYNES CONVENTION CENTER, BOSTON, MA, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatic overexpression of oncogenic FoxM1 transcription factor promotes hepatocyte death and hepatic inflammation in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomohide Kurahashi, Yuichi Yoshida, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Kunimaro Furuta, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2016 - AASLD
  • 発表場所: HYNES CONVENTION CENTER, BOSTON, MA, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 肝癌における癌脂質代謝経路の意義とFoxM1の関与について (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉智志、吉田雄一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第24回 日本消化器関連学会週間
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] 癌脂質代謝からみた肝癌制御の可能性：Rho/YAP/FoxM1 経路の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉智志、吉田雄一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市美浜区）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 急性肝不全病態においてGab1 は肝細胞運命の決定を担う (2016)
  • 著者名/発表者名: 古田訓丸, 吉田雄一, 倉橋知英, 小倉智志, 柄川真弓, 木曽真一, 鎌田佳宏, 竹原徹郎
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市美浜区）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] FoxM1 転写因子を介した新たな肝癌脂質代謝制御：治療標的としての可能性について (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉智志、吉田雄一、柄川真弓、倉橋 知英、古田訓丸、木曽真一、鎌田佳宏、竹原徹郎
  • 学会等名: 第102回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 肝癌脂質代謝におけるFoxM1転写因子を介したシグナル経路の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小倉智志、吉田雄一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Gab1 adaptor protein is an essential gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Yoshida, Kunimaro Furuta, Satoshi Ogura, Tomohide Kurahashi, Mayumi Egawa, Shinichi Kiso, Yoshihiro Kamada, and Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 第66回米国肝臓学会議
  • 発表場所: Moscone Convention Center, San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) using two glycobiomarkers (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada, Masafumi Ono, Hideyuki Hyogo, Hideki Fujii, Yoshio Sumida, Kohjiroh Mori, Saiyu Tanaka, Makoto Yamada, Maaya Akita, Kayo Mizutani, Hironobu Fujii, Akiko Yamamoto, Shinji Takamatsu, Yuichi Yoshida, Yoshito Itoh, Norifumi Kawada, Kazuaki Chayama, Toshiji Saibara, Tetsuo Takehara, Eiji Miyoshi
  • 学会等名: 第66回米国肝臓学会議
  • 発表場所: Moscone Convention Center, San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるHMG-CoA還元酵素阻害剤によるFoxM1転写因子の発現制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小倉智志、吉田雄一、柄川真弓、古田訓丸、木津 崇、木曽真一、鎌田佳宏、竹原徹郎
  • 学会等名: 第23回JDDW
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 肝細胞癌におけるメバロン酸経路を介したFoxM1転写因子の制御と臨床応用の可能性について (2015)
  • 著者名/発表者名: 小倉智志、吉田雄一、柄川真弓、古田訓丸、木津 崇、木曽真一、鎌田佳宏、竹原徹郎
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] 重症肝不全病態における ストレス応答制御分子としての 肝細胞 Gab1 の意義と治療標的としての可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古田訓丸, 吉田雄一, 木津崇, 小倉智志, 柄川真弓, 茶谷徳啓, 鎌田佳宏, 木曽真一, 竹原徹郎
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Loss of Grb2-associated binder 1 results in enhanced hepatocyte necrosis and high mortality in mice with acute liver failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunimaro Furuta, Yuichi Yoshida, Takashi Kizu, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, Boston, MA, USA
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] Grb2-associated binder 1 protects against liver fibrosis via suppression of CCL5 production from hepatocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Yoshida, Takashi Kizu, Kunimaro Furuta, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, Boston, MA, USA
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] 急性肝不全におけるアダプター蛋白質Gab1を介した恒常性維持と治療標的としての可能性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 古田訓丸、吉田雄一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] 肝細胞壊死を起点とした再生／恒常性維持の“鍵分子”としてのGab１の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一, 古田訓丸, 竹原徹郎
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] 肝線維化に対する新規治療標的としての肝細胞Gab１‐CCL５経路の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田雄一, 木津崇, 古田訓丸, 小倉智志, 柄川真弓, 茶谷徳啓, 江崎久男, 鎌田佳宏, 木曽真一, 竹原徹郎
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29