原発性胆汁性肝硬変(PBC)の胆管細胞から明らかにする発症機序と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 26461012
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下田 慎治 九州大学, 大学病院, 准教授 (30279319)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 原発性胆汁性胆管炎 / anion exchanger 2 / 疎水性胆汁酸 / IFN-g / 細胞老化 / 悪性サイクル / PBC / NLRP3 / IL-1b / 胆管細胞 / NK細胞 / 原発性胆汁性肝硬変 / インフラマソーム

研究成果の概要

胆管細胞は自然免疫リガンドと疎水性胆汁酸の暴露により細胞内酸化ストレスが亢進するとともにAE2発現が低下し、IL-6やケモカインの産生が亢進した。胆管細胞でのAE2発現をsiRNAで落としても同様であった。またAE2発現が低下した胆管細胞周囲には自己免疫細胞が有意に遊走することも明らかになった。IFN-gの存在で更にAE2発現が減弱した。またこのようなPBC模倣環境では胆管細胞の老化を認め、一連の現象は細胞老化関連分泌現象であることが示唆された。病理的に検討した結果、PBC胆管では酸化ストレスが亢進しAE2発限低下を認めた。またPBC胆管の中でも胆管炎活動性が高いほどAE2発現は低下していた

研究成果

• [雑誌論文] Hydrophobic bile acids suppress expression of AE2 in biliary epithelial cells and induce bile duct inflammation in primary biliary cholangitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisamoto S, Shimoda S, Harada K, et al
  • 雑誌名: J Autoimmun 巻: 75 ページ: 150-160
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Natural killer cells regulate T cell immune responses in primary biliary cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Hisamoto S, Harada K, Iwasaka S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Shirabe K, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 62 ページ: 1817-1827
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Risk factors for hepatitis B virus recurrence after living donor liver transplantation: A 17-year experience at a single center. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bae SK, Shimoda S, Ikegami T, Yoshizumi T, Harimoto N, Itoh S, Soejima Y, Uchiyama H, Shirabe K, Maehara Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 45 ページ: 1203-1210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative safety study on severe anemia by simeprevir- versus telaprevir-based triple therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Furusyo N, Kajiwara E, Nomura H, Kawano A, Takahashi K, Dohmen K, Satoh T, Azuma K, Nakamuta M, Koyanagi T, Kotoh K, Shimoda S, Hayashi J
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 30 ページ: 1309-1316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bacterial Infection as an Adverse Effect of Telaprevir-based Triple Therapy for Chronic Hepatitis C Infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawano A, Ogawa E, Furusyo N, Nakamuta M, Kajiwara E, Dohmen K, Nomura H, Takahashi K, Satoh T, Azuma K, Tanabe Y, Shimoda S, Kotoh K, Hayashi J; Kyushu University Liver Disease Study (KULDS) Group.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 54 ページ: 567-572
  • NAID: 130004903089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of triple therapy with simeprevir for chronic hepatitis C genotype 1b patients with prior telaprevir failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Furusyo N, Dohmen K, Kajiwara E, Kawano A, Nomura H, Takahashi K, Satoh T, Azuma K, Nakamuta M, Koyanagi T, Kotoh K, Shimoda S, Hayashi J; Kyushu University Liver Disease Study (KULDS) Group.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 22 ページ: 992-1001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative effectiveness and safety study of triple therapy with simeprevir or telaprevir for non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C virus genotype 1b infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Furusyo N, Kajiwara E, Nomura H, Kawano A, Takahashi K, Dohmen K, Satoh T, Azuma K, Nakamuta M, Koyanagi T, Kotoh K, Shimoda S, Hayashi J.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 30 ページ: 1759-1767
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased secretion of Paneth cell α-defensins in graft-versus-host disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Eriguchi Y, Nakamura K, Hashimoto D, Shimoda S, Shimono N, Akashi K, Ayabe T, Teshima T.
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis. 巻: 17 ページ: 702-706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk Factors Associated with Stenotrophomonas maltophilia Bacteremia: A Matched Case-Control Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumida K, Chong Y, Miyake N, Akahoshi T, Yasuda M, Shimono N, Shimoda S, Maehara Y, Akashi K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 24 ページ: 1-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A dramatic increase in the positive blood culture rates of Helicobacter cinaedi: the evidence of differential detection abilities between the Bactec and BacT/Alert systems. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Chong Y, Nishida R, Nagasaki Y, Kibe Y, Kiyosuke M, Shimomura T, Shimono N, Shimoda S, Akashi K.
  • 雑誌名: Diagn Microbiol Infect Dis. 巻: 83 ページ: 232-233
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of virological response in the early stage of telaprevir-based triple therapy for hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiramine S, Furusyo N, Ogawa E, Nakamuta M, Kajiwara E, Nomura H, Dohmen K, Takahashi K, Satoh T, Azuma K, Kawano A, Koyanagi T, Kotoh K, Shimoda S, Hayashi J.
  • 雑誌名: World J Hepatol. 巻: 18 ページ: 2688-2695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of energy metabolism in the pathogenesis of bile duct lesions in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Kakuda Y, Sato Y, Ikeda H, Shimoda S, Yamamoto Y, Inoue H, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 67(5) 号: 5 ページ: 396-402
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201815
  • NAID: 120005469783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic and local expression levels of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aiba Y, Harada K, Komori A, Ito M, Shimoda S, Nakamura H, Nagaoka S, Abiru S, Migita K, Ishibashi H, Nakanuma Y, Nishida N, Kawashima M, Tokunaga K, Yatsuhashi H, Nakamura M.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 34 号: 5 ページ: 679-688
  • DOI: 10.1111/liv.12296
  • 査読あり
• [学会発表] PBC胆管炎を模倣したAE2発現低下による胆管細胞での慢性炎症の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] PBCでの胆管細胞AE2発現低下は慢性炎症性変化を亢進させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 新宿区
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変におけるNK細胞による胆管細胞傷害機序の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第４１回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Natural killer cells regulate T cell immunity in primary biliary cirrhosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinji Shimoda
  • 学会等名: アメリカ肝臓学会(AASLD)
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 胆管細胞から明らかにするPBCの病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第５７回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変をモデルにした臓器特異的自己免疫疾患における自然免疫異常から獲得免疫異常へ移行するメカニズムの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第５１回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] HCV陽性肝硬変におけるT細胞機能に関する脾臓の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第１０１回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の病態形成における疎水性胆汁酸とanion exchager2の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久本 仁美, 岩坂 翔, 隅田 幸佑, 原田 憲一, 下田 慎治
  • 学会等名: 日本肝臓学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30