自然免疫活性化によるB型肝炎ウイルス特異的T細胞応答の誘導

• 研究課題/領域番号: 26461015
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 五十川 正記 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (50723201)
• 連携研究者: 田中 靖人 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90336694)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: B型肝炎ウイルス / HBV特異的CD8+T細胞 / 抗原提示 / 活性化樹状細胞

研究成果の概要

本研究ではB型肝炎ウイルス(HBV)特異的T細胞応答を誘導するために、実質細胞による内因性抗原提示と骨髄由来細胞による外因性抗原提示のどちらがより重要かを検討した。肝臓内でHBVを発現するトランスジェニックマウス(HBV-Tgマウス) を利用し、MHC class Iの発現が実質細胞、または骨髄由来細胞上で欠如するHBV-Tgマウスを作成した。これらマウスにHBV特異的T細胞を養子移入し、その応答性を解析した結果、骨髄由来細胞による外因性抗原提示がHBV特異的T細胞の最適な増殖に必要であるが、実質細胞による内因性抗原提示がT細胞の増殖と細胞傷害能の誘導においてより重要という結果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular epidemiology of co-infection with hepatitis B virus and human immunodeficiency virus (HIV) among adult patients in Harare, Zimbabwe (2017)
  • 著者名/発表者名: Baudi I, Iijima S, Chin'ombe N, Mtapuri-Zinyowera S, Murakami S, Isogawa M, Hachiya A, Iwatani Y, and Tanaka Y
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 89 号: 2 ページ: 257-266
  • DOI: 10.1002/jmv.24641
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A new class of hepatitis B and D virus entry inhibitors, proanthocyanidin and its analogs, that directly act on the viral large surface proteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Hojima T, Isogawa M, Iwamoto M, Omagari K, Suzuki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Sureau C, Wakita T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 65 号: 4 ページ: 1104-1116
  • DOI: 10.1002/hep.28952
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ｂ型肝炎治療不応例における新規Entecavir耐性変異（rtA186T）の同定. (2016)
  • 著者名/発表者名: 林佐奈衣, 村上周子, 尾曲克己, 松居剛志, 飯尾悦子, 五十川正記, 渡邊綱正, 狩野吉康, 田中靖人.
  • 雑誌名: NAGOYA MEDICAL JOURNAL（名古屋市立大学医学会雑誌） 巻: 55(1) ページ: 35-42
• [雑誌論文] 新規核酸アナログ4'-C-cyano-2-amino-2'-deoxyadenosine、4'-C-cyano-2'-deoxyguanosineは薬剤耐性B型肝炎ウイルス変異株に対して有効である. (2016)
  • 著者名/発表者名: 林佐奈衣, 高松悠樹, 前田賢次, 村上周子, 尾曲克己, 松居剛志, 五十川正記, 渡邊綱正, 狩野吉康, 向後悟, 満屋裕明, 田中靖人.
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 57(6) ページ: 299-301
  • NAID: 130005160949
  • 査読あり
• [雑誌論文] Host genetic variants influencing the clinical course of Hepatitis B virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Isogawa M, Tanaka Y.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 88(3) 号: 3 ページ: 371-9
  • DOI: 10.1002/jmv.24350
  • 国際共著
• [雑誌論文] Host-virus interactions in hepatitis B virus infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guidotti LG, Isogawa M, Chisari FV.
  • 雑誌名: Curr Opin Immunol. 巻: 36 ページ: 61-6
  • DOI: 10.1016/j.coi.2015.06.016
  • 国際共著
• [雑誌論文] Immunosurveillance of the liver by intravascular effector CD8(+) T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guidotti LG, Inverso D, Sironi L, Di Lucia P, Fioravanti J, Ganzer L, Fiocchi A, Vacca M, Aiolfi R, Sammicheli S, Mainetti M, Cataudella T, Raimondi A, Gonzalez-Aseguinolaza G, Protzer U, Ruggeri ZM, Chisari FV, Isogawa M, Sitia G, Iannacone M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 161(3) 号: 3 ページ: 486-500
  • DOI: 10.1016/j.cell.2015.03.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of novel entecavir resistance mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Murakami S, Omagari K, Matsui T, Iio E, Isogawa M, Watanabe T, Karino Y, Tanaka Y.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 63(3) 号: 3 ページ: 546-53
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.03.020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunobiology of hepatitis B virus infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 45 号: 2 ページ: 179-189
  • DOI: 10.1111/hepr.12439
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Hepatocellular carcinoma-associated core N51H mutation with BCP PC mutations in HBV genotype F1b enhances infectivity and up-regulates C-Myc and GAB2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Khan AA, Ogawa K, Kawashima K, Simons-Petrusa B, Homan CE, McMahon BJ, Murakami S, Iijima S, Isogawa M, Watanabe T, Tanaka Y
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD2016)
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, The United States of America, Boston,
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Silencing hepatitis B virus (HBV) gene expression in the liver by RNAi prevents HBV-specific CD8 T cell exhaustion (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Saito S, Tanaka Y
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD2016)
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, The United States of America, Boston,
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] The hepatitis B virus (HBV) core antigen expression level determines the rate of CD8 T cell mediated viral clearance (2016)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Kawashima K, Tsutsumi S, Tanaka Y
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD2016)
  • 発表場所: John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, The United States of America, Boston,
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatitis B virus (HBV) antigen suppression prevents HBV-specific CD8 T cell exhaustion (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Saito S, Nakajima A, Tanaka Y
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week 2016 (APDW 2016)
  • 発表場所: Kobe Convention Center (International Exhibition Center), Hyogo, Kobe
  • 年月日: 2016-11-02
  • 国際学会
• [学会発表] Novel 4'-modified nucleoside analogs,CAdA and CdG，strongly suppress the replication of wild-type hepatitis B virus and drug-resistant mutants (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Takamatsu Y, Maeda K, Murakami S, Omagari K, Matsui T, Isogawa M, Watanabe T, Karino Y, Kohgo S, Mitsuya H, Tanaka Y
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Centennial Concert Hall, Yonsei University, Korea, Seoul
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Proanthocyanidin and its analogs are new class of HBV and HDV entry inhibitors that target the viral preS1 region (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Hojima T, Isogawa M, Iwamoto M, Suzki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Wakita T
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Centennial Concert Hall, Yonsei University, Korea, Seoul
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Retinoic acid inducible gene-I like receptors (RLRs) stimulation suppresses hepatitis B virusn (HBV) replication and induces cytotolytic ability of HBV-specific CD8 T cells more efficiently than Toll like receptor 3 stimulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Tanaka Y
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Centennial Concert Hall, Yonsei University, Korea, Seoul
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of the hepatitis B virus (HBV) antigen expression in the liver prevents HBV-specific CD8 T cell exhaustion (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Saito S, Nakajima A, Tanaka Y
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Centennial Concert Hall, Yonsei University, Korea, Seoul
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス（HBV）抗原抑制による機能的なHBV特異的CD8+T細胞応答の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 五十川正記, 河島圭吾, 田中靖人
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張, 千葉,千葉
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 異なるHBV遺伝子型によるHBV抗原遷延化率の違い～肝臓内CD8+T細胞応答およびコア抗原発現量の相関性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 堤進, 村上周子, 斉藤聡, 中島淳, 田中靖人
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京ベイ幕張ホール, 千葉,千葉
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 肝臓内HBV抗原抑制によるHBV特異的エフェクターCD8＋T細胞応答の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 田中靖人
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京, 新宿
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Endogenous antigen presentation by hepatocytes plays an essential role in the induction of HBV-specific CD8+ T cell responses (2016)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Murata Y, Kawashima K, Tanaka Y
  • 学会等名: 4th Taiwan-Korea-Japan Research Symposium on Hepatitis B Virus
  • 発表場所: Academia Sinica, Taiwan, Taipei
  • 年月日: 2016-04-09
• [学会発表] Novel 4'-modified nucleoside analogs exert antiviral replication against hepatitis B virus with drug resistance mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Takamatsu Y, Maeda K, Murakami S, Omagari K, Matsui T, Isogawa M, Watanabe T, Karino Y, Kohgo S, Mitsuya H, Tanaka Y
  • 学会等名: 25th Conference of the Asian Pasific Association for the Study of the Liver (APASL2016)
  • 発表場所: International Convention Center Pamir, Tokyo, Japan
  • 年月日: 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] Host and viral determinants for differential hepatitis B virus clearance between genotypes (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Tsutsumi S, Murakami S, Saito S, Nakajima A, Tanaka Y. 25th Conference of the Asian Pasific Association for the Study of the Liver (APASL2016), 2016/2/
  • 学会等名: 25th Conference of the Asian Pasific Association for the Study of the Liver (APASL2016)
  • 発表場所: International Convention Center Pamir, Tokyo, Japan
  • 年月日: 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] Clearance rate of hepatitis B virus differs between genotypes in association with CD8+ T cell activation in the liver. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Kawashima K, Tsutsumi S, Murakami S, Tanaka Y
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Identification of a flavonoid derivative that directly acts on hepatitis B virus surface protein and inhibits viral entry. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Hamada Y, Isogawa M, Iwamoto M, Suzuki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Wakita T
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Endogenous antigen presentation by hepatocytes plays an essential role in the induction of HBV-specific CD8+ T cell responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Murata Y, Kawashima K, Tanaka Y
  • 学会等名: The 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD2015)
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatocellular carcinoma-associated core N51H mutation enhances infectivity of hepatitis B virus genotype F1b by facilitating dimerization of the core protein (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Khan A, Ogawa K, Kawashima K, Simons B, Jones C, Homan C, McMahon B, Murakami S, Iijima S, Isogawa M, Watanabe T, Tanaka Y
  • 学会等名: 2015 International Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Dolce Bad Nauheim, Germany
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会
• [学会発表] Differential hepatitis B virus clearance between genotypes is correlated with HBV-specific CD8+T cell responses in the liver (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Tsutsumi S, Murakami S, Saito S, Nakajima A, Tanaka Y
  • 学会等名: 2015 International Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Dolce Bad Nauheim, Germany
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of cytopathic and non-cytopathic antiviral effects of interferon alpha and lambda against hepatitis B virus infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi S, Watanabe T, Kawashima K, Murakami S, Isogawa M, Tanaka Y
  • 学会等名: 2015 International Meeting on the Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Dolce Bad Nauheim, Germany
  • 年月日: 2015-10-04
  • 国際学会
• [学会発表] 新規エンテカビル耐性株の同定とその特徴 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林佐奈衣, 村上周子, 尾曲克己, 松居剛志, 飯尾悦子, 五十川正記, 渡邊綱正, 狩野吉康, 田中靖人
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本、熊本県
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 肝細胞による内因性抗原提示と樹状細胞による外因性抗原提示がHBV特異的CD8＋T細胞応答に及ぼす相対的役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 五十川正記, 村田泰洋, 田中靖人
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本、熊本県
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 異なるHBV遺伝子型間で認められるHBV抗原遷延化率の違いと肝臓内CD8＋T細胞応答の相関性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 松波加代子, 堤進, 村上周子, 渡邊綱正, 斉藤聡, 中島淳, 田中靖人
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本、熊本県
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Check Point Inhibitors and Therapy for HBV Infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M.
  • 学会等名: 17th International Conference on Emerging Infectious Diseases
  • 発表場所: Taipei (Taiwan)
  • 年月日: 2015-01-25
• [学会発表] HBV 特異的 CD8+T 細胞の増殖と細胞傷害能は肝細胞による内因性抗原提示に依存する (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十川 正記、村田 泰洋、田中 靖人
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Endogenous Antigen Presentation By Hepatocytes Plays and Essential Role in the Induction of HBV-Specific CD8+ T cell responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Murata Y, Sheikh K, Tanaka Y, Chisari FV.
  • 学会等名: 2014 International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Los Angeles (USA)
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [学会発表] A VLP Based Therapeutic HBV Vaccine Designed to Inhibit Viral Spread. (2014)
  • 著者名/発表者名: Whitacre D, Peterson D, Sureau C, Milich D, Isogawa M.
  • 学会等名: International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Los Angeles (USA)
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-06