C型肝炎ウイルスの粒子形成・分泌機構の解明と関与する細胞性因子の解析

• 研究課題/領域番号: 26461021
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 森川 賢一 北海道大学, 大学病院, 助教 (60384377)
• 研究協力者: 脇田 隆字 国立感染症研究所, 副所長 (40280789) ; 伊達 朋子 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 研究員 (40392360) ; 島崎 とも江 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 学術研究員 (40721494)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / GPｘ８ / ウイルス粒子形成 / ウイルス粒子分泌 / 細胞性因子 / GPx8 / 粒子形成 / ウイルス分泌 / NS3-4Aプロテアーゼ / HCVNS3-4Aプロテアーゼ

研究成果の概要

我々は、Glutathione peroxidase 8（GPx8）がHCV・NS3-4Aプロテアーゼにより切断される宿主因子であるという事を網羅的プロテオーム解析により同定した。本研究ではGPx8のHCVライフサイクルへの関与、特にHCV粒子形成・分泌のメカニズムに着目し解析を行う事を目的とした。GPx8は、HCVのエントリーやRNA複製ではなくウイルス粒子産生に関与している事が判明した。GPx8を過剰発現時感染性ウイルス粒子を約2.5倍産生し、ノックダウン時は量依存性に抑制した。また変異体との比較により、GPx8の酵素活性がHCVウイルス粒子産生に重要である事が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Retreatment with sofosbuvir, ledipasvir, and add-on ribavirin for patients who failed daclatasvir and asunaprevir combination therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Yamamoto Y, Katagiri M, Furuya K, Kumagai K, Konno J, Kimura M, Kawagishi N, Ohara M, Umemura M, Ito J, Izumi T, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Tsubota A, Shimada N, Iio E, Tanaka Y, Sakamoto N; NORTE Study Group.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 1122-1129
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1328-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatitis B virus X protein impairs α-interferon signaling via up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 and protein phosphatase 2A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu S, Suda G, Yamasaki K, Kimura M, Izumi T, Umemura M, Ito J, Sato F, Nakai M, Sho T, Morikawa K, Ogawa K, Tanaka Y, Watashi K, Wakita T, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 2 ページ: 267-275
  • DOI: 10.1002/jmv.24643
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of daclatasvir and asunaprevir in hepatitis C virus infected patients with renal impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Nagasaka A, Yamamoto Y, Furuya K, Kumagai K, Kudo M, Terashita K, Kobayashi T, Tsunematsu I, Yoshida J, Meguro T, Kimura M, Ito J, Umemura M, Izumi T, Tsunematsu S, Sato F, Tsukuda Y, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N; NORTE Study Group.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1127-1136
  • DOI: 10.1111/hepr.12851
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination of neutrophil-to-lymphocyte ratio and early des-gamma-carboxyprothrombin change ratio as a useful predictor of treatment response for hepatic arterial infusion chemotherapy against advanced hepatocellular carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu S, Suda G, Yamasaki K, Kimura M, Izumi T, Umemura M, Ito J, Sato F, Nakai M, Sho T, Morikawa K, Ogawa K, Kamiyama T, Taketomi A, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47(6) 号: 6 ページ: 533-541
  • DOI: 10.1111/hepr.12775
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel Treatment of Hepatitis C Virus Infection for Patients with Renal Impairment (2016)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Kimura M, Nakai M, Sho T, Morikawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Clin Transl Hepatol 巻: 4(4) ページ: 320-327
  • DOI: 10.14218/jcth.2016.00032
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatitis B: progress in understanding chronicity, the innate immune response, and cccDNA protection (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Shimazaki T, Takeda R, Izumi T, Umumura M, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Ann Transl Med 巻: 4(18) ページ: 337-337
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-adipogenic and antiviral effects of l-carnitine on hepatitis C virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda Y, Suda G, Tsunematsu S, Ito J, Sato F, Terashita K, Nakai M, Sho T, Maehara O, Shimazaki T, Kimura M, Morikawa K, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 5 ページ: 857-866
  • DOI: 10.1002/jmv.24692
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prevalence and characteristics of naturally occurring sofosbuvir resistance-associated variants in patients with hepatitis C virus genotype 1b infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Suda G, Yamamoto Y, Nagasaka A, Furuya K, Kumagai K, Kikuchi H, Miyagishima T, Kobayashi T, Kimura M, Yamasaki K, Umemura M, Izumi T, Tsunematsu S, Sato F, Tsukuda Y, Terashita K, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press 号: 13 ページ: 1294-1303
  • DOI: 10.1111/hepr.12685
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Viral life cycle of hepatitis B virus : host factors and druggable targets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Suda G, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: EPub 号: 9 ページ: 871-877
  • DOI: 10.1111/hepr.12650
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of daclatasvir and asunaprevir combination therapy in chronic hemodialysis patients with chronic hepatitis C. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Kudo M, Nagasaka A, Furuya K, Yamamoto Y, Kobayashi T, Shinada K, Tateyama M, Konno J, Tsukuda Y, Yamasaki K, Kimura M, Umemura M, Izumi T, Tsunematsu S, Sato F, Terashita K, Nakai M, Horimoto H, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: EPub 号: 7 ページ: 733-740
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1162-8
  • NAID: 120006313426
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 悪性リンパ腫肝浸潤により急性肝障害を呈した2例. (2016)
  • 著者名/発表者名: 大森里紗、森川賢一､田代知映、三井祐太、藤原 峻、服部憲路、齋藤文護、塩沢英輔、吉田 仁.
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 57(3) ページ: 125-131
  • NAID: 130005144108
  • 査読あり
• [雑誌論文] A pivotal role of Krüppel-like factor 5 in regulation of cancer stem-like cells in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maehara O, Sato F, Natsuizaka M, Asano A, Kubota Y, Itoh J, Tsunematsu S, Terashita K, Tsukuda Y, Nakai M, Sho T, Suda G, Morikawa K, Ogawa K, Chuma M, Nakagawa K, Ohnishi S, Komatsu Y, Whelan KA, Nakagawa H, Takeda H, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther 巻: 16 号: 10 ページ: 14531461-14531461
  • DOI: 10.1080/15384047.2015.1070992
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased expression of immuno-inhibitory molecules on peripheral blood lymphocytes may suppress disease progression in autoimmune hepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraide-Sasagawa A, Hiroishi K, Shimazaki T, Eguchi J, Ishii S, Morikawa K, Sakaki M, Doi H, Omori R, Kajiwara A, Hayashi E, Shiina M, Hirayama Y, Imawari M.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 45(11) 号: 11 ページ: 1152-1154
  • DOI: 10.1111/hepr.12479
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intratumoral artery on contrast-enhanced computed tomography imaging: differentiating intrahepatic cholangiocarcinoma from poorly differentiated hepatocellular carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu S, Chuma M, Kamiyama T, Miyamoto N, Yabusaki S, Hatanaka K, Mitsuhashi T, Kamachi H, Yokoo H, Kakisaka T, Tsuruga Y, Orimo T, Wakayama K, Ito J, Sato F, Terashita K, Nakai M, Tsukuda Y, Sho T, Suda G, Morikawa K, Natsuizaka M, Nakanishi M, Ogawa K, Taketomi A, Matsuno Y, Sakamoto N
  • 雑誌名: Abdom Imaging 巻: 40 号: 6 ページ: 1492-9
  • DOI: 10.1007/s00261-015-0352-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus variants resistant to macrocyclic NS3-4A inhibitors subvert IFN-β-induction by efficient MAVS cleavage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Welsch C, Haselow K, Gouttenoire J, Schneider M, Morikawa K, Martinez Y, Susser S, Sarrazin C, Zeuzem S, Antes I, Moradpour D, Lange CM.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 62(4) 号: 4 ページ: 779-784
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2014.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vitamin D Receptor and Jak-STAT Signaling Crosstalk Results in Calcitriol-Mediated Increase of Hepatocellular Response to IFN-α. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lange CM, Gouttenoire J, Duong FH, Morikawa K, Heim MH, Moradpour D.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 192(12) 号: 12 ページ: 6037-6044
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302296
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Quantitative proteomics identifies the membrane-associated peroxidase GPx8 as a cellular substrate of the hepatitis C virus NS3-4A protease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Gouttenoire J, Hernandez C, Dao Thi VL, Tran HT, Lange CM, Dill MT, Heim MH, Donzé O, Penin F, Quadroni M, Moradpour D.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 59(2) 号: 2 ページ: 423-433
  • DOI: 10.1002/hep.26671
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Analysis of cellular factors involved in the particle formation and secretion of hepatitis C virus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Suda G, Gouttenoire J, Moradpour D, Sakamoto N.
  • 学会等名: 23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses.
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of cellular factors involved in the particle formation and secretion of hepatitis C virus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Izumi T, Umemura M, Ito J, Tsunematsu S, Sato F, Nakai M, Sho T, Suda G, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 学会等名: The 25th Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL 2016).
  • 発表場所: 国際会議場パミール（東京都・港区）
  • 年月日: 2016-02-22
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of cellular factors involved in the particle formation and secretion of hepatitis C virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Morikawa
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-11-23
• [学会発表] C型肝炎ウイルスの粒子形成・分泌機構の解明と関与する細胞性因子の解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 島崎とも江, 伊藤 淳, 常松聖司, 佐藤史幸, 寺下勝巳, 佃 曜子, 中井正人, 荘 拓也, 須田剛生, 夏井坂光輝, 小川浩司, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 当院におけるGenotype 1b高ウイルス量C型慢性肝炎に対するLedipasvir/Sofosbuvir±Rivavirin併用療法の治療成績. (2015)
  • 著者名/発表者名: 須田剛生, 小川浩司, 伊藤 淳, 佐藤史幸, 常松聖司, 佃 曜子, 寺下勝巳, 中井正人, 荘 拓也, 森川賢一, 夏井坂光輝, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第116回日本消化器病学会北海道支部例会.
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-03-07
• [学会発表] Genotype 2型C型慢性肝炎に対するSofosbuvir/Rivavirin併用療法の治療成績. (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川浩司, 伊藤 淳, 常松聖司, 佐藤史幸, 寺下勝巳, 佃 曜子, 中井正人, 荘 拓也, 須田剛生, 森川賢一, 夏井坂光輝, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第116回日本消化器病学会北海道支部例会.
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-03-07
• [学会発表] 肝移植後のC型慢性肝炎に対しシメプレビルを含む3剤併用療法を施行した4症例. (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 淳, 常松聖司, 佐藤史幸, 佃 曜子, 寺下勝巳, 中井正人, 荘 拓也, 須田剛生, 夏井坂光輝, 森川賢一, 小川浩司, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第116回日本消化器病学会北海道支部例会.
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-03-07
• [学会発表] 肝硬変における液性免疫異常. (2014)
  • 著者名/発表者名: 土肥弘義, 森川賢一, 吉田 仁.
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会東部会.
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2014-11-28
• [学会発表] 当院で経験したB型肝炎ウイルス再活性化９症例の検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 大森里紗、森川賢一、林栄一、荒井 潤、梶原 敦、宮下みゆき、魚住祥二郎、下間 祐、打越 学、土肥弘義、坂木 理、吉田 仁.
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会東部会.
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2014-11-28
• [学会発表] C型慢性肝炎におけるDAA、ペグIFN、リバビリン3剤併用療法とDAA2剤併用療法におけるB細胞HCV RNA及びISG発現動向の比較. (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒井 潤、伊藤敬義、打越 学、下間 祐、宮下みゆき、森川賢一、江口潤一、吉田 仁.
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] THE HEPATITIS B VIRUS MODULATES CELLULAR FACTORS IN THE DIRECTION OF SLOWDOWN OR STOP CELL CYCLE AND PROLIFERATION. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki T, Date T, Gouttenoire J, Quadroni M, Moradpour D and Morikawa K.
  • 学会等名: The 11th JSH Single Topic Conference.
  • 発表場所: ホテルグランビア広島（広島県・広島市）
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [学会発表] Identification of OCIAD1 as Cellular Substarate of HCV NS3-4A Protease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tran HT, Morikawa K, Rose Z, Dao Thi VL, Penin F, Heim MH, Donzé O, Quadroni M, Gouttenoire J, Moradpour D.
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease.
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [学会発表] Identification of OCIAD1 as Cellular Substarate of HCV NS3-4A Protease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tran HT, Morikawa K, Rose Z, Dao Thi VL, Penin F, Heim MH, Donzé O, Quadroni M, Gouttenoire J, Moradpour D.
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses.
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] 肝細胞癌に対する樹状細胞と抗TIM-3抗体を用いた免疫療法の検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 栄一, 江口潤一, 坂木 理, 土肥弘義, 大森里紗, 梶原 敦, 伊藤敬義, 森川賢一, 吉田 仁, 石井成明, 広石和正, 井廻道夫.
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都・千代田区））
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] C型慢性肝炎患者に対するTVR3剤併用療法においてB細胞中ISG発現と治療前血清補体値は早期抗ウイルス状態確立に関連する. (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒井 潤、伊藤敬義、打越 学、下間 祐、宮下みゆき、森川賢一、江口潤一、吉田 仁.
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会.
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] プロテオミックスによる宿主因子を標的とした肝炎ウイルスによる新規創薬研究の可能性. (2014)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 島崎とも江, 吉田 仁.
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2014-05-29
• [図書] 日常診療に活かす診療ガイドラインUP-TO-DATE2016→2017. C型慢性肝炎・C型肝硬変. (2016)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一、坂本直哉.
  • 総ページ数: 942
  • 出版者: (株)メディカルレビュー社
• [図書] 薬事. 特集 C型肝炎治療の新たな展開―インターフェロン・フリー時代の幕開け. プロテアーゼ阻害薬を併用したインターフェロン療法. (2016)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一、坂本直哉.
  • 総ページ数: 190
  • 出版者: (株)じほう
• [図書] 肝胆膵. 特集 肝炎ウイルスA to E：B型肝炎. 新しい機序による抗HBV薬の開発状況. (2015)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一、出水孝章、梅村真知子、坂本直哉.
  • 出版者: (株)アークメディア
• [図書] 肝胆膵. 特集 肝炎ウイルスA to E：C型肝炎. ジェノタイプ1型に対するSofosbuvir＋Ledipasvir複合錠を用いた抗ウイルス療法. (2015)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一、出水孝章、梅村真知子、坂本直哉.
  • 出版者: (株)アークメディア
• [図書] 消化器の臨床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森川 賢一、坂本 直哉
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: ヴァン メディカル
• [備考] 北海道大学大学院医学研究科内科学講座消化器内科学分野
  • URL: http://halo.med.hokudai.ac.jp/
• [備考] 北海道大学大学院医学研究科消化器内科学分野ホームページ
  • URL: http://halo.med.hokudai.ac.jp/