肝癌由来TCF-4 isoformにはWnt5a/b発現の分子スイッチが内在する

• 研究課題/領域番号: 26461025
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 教授 (90268855)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: Wntシグナル / T-cell factor-4 / 癌幹細胞 / TCF-4 / Wnt / isoform / Hes1 / Notch

研究成果の概要

TCF-4アイソフォームTCF-4Kに内在するSxxSS motifの変異体K-mutant 269AにおいてWNT5A mRNAおよび蛋白発現を強く認めた．ChIPアッセイではK-mutant 269AのWNT5A promoter領域への直接結合が確認されたことより，TCF-4はSxxSS依存的にWNT5Aの発現を調節していることが示唆された．また，WNT5AをノックダウンによりSLUG発現が顕著に低下したことから，TCF-4はSxxSSモチーフ依存性にWNT5Aの発現調節を介しEMTを制御している可能性が示唆された．SxxSSのセリン残基のリン酸化にはHIPK-2の関与が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic Neuroendocrine Tumors and EMT Behavior Are Driven by the CSC Marker DCLK1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikezono Y, Koga H, Akiba J, Abe M, Yoshida T, Wada F, Nakamura T, Iwamoto H, Masuda A, Sakaue T, Yano H, Tsuruta O, Torimura T.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Wheat-bran autolytic peptides containing a branched-chain amino acid attenuate non-alcoholic steatohepatitis via the suppression of oxidative stress and the upregulation of AMPK/ACC in high-fat diet-fed mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Ueno T, Nogata Y, Hayakawa M, Koga H, Torimura T
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 巻: 39 号: 2 ページ: 407-414
  • DOI: 10.3892/ijmm.2016.2831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic DCLK1 marks quiescent but oncogenic progenitors: a possible link to neuroendocrine tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Ikezono Y, Torimura T.
  • 雑誌名: Stem Cell Investigation 巻: 3 ページ: 37-37
  • DOI: 10.21037/sci.2016.08.03
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alternative treatments in advanced hepatocellular carcinoma patients with progressive disease after sorafenib treatment: a prospective multicenter cohort study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Tanaka M, Kuromatsu R, Nagamatsu H, Satani M, Niizeki T, Okamura S, Iwamoto H, Shimose S, Shirono T, Noda Y, Koga H, Torimura T; Kurume Liver Cancer Study Group Of Japan.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 39 ページ: 64400-64409
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10794
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ex vivo expansion of circulating CD34+ cells enhances the regenerative effect on rat liver cirrhosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Toru Nakamura, Hironori Koga, Hideki Iwamoto, Victor Tsutsumi, Yasuko Imamura, Masako Naitou, Atsutaka Masuda, Yu Ikezono, Mitsuhiko Abe, Fumitaka Wada, Takahiko Sakaue, Takato Ueno, Masaaki Ii, Cantas Alev, Atsuhiko Kawamoto, Takayuki Asahara, Takuji Torimura
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Methods & Clinical Development 巻: 3 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/mtm.2016.25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antiangiogenic and Antitumor Activities of Aflibercept, a Soluble VEGF Receptor-1 and -2, in a Mouse Model of Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Torimura T, Iwamoto H, Nakamura T, Abe M, Ikezono Y, Wada F, Sakaue T, Masuda H, Hashimoto O, Koga H, Ueno T, Yano H.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 18 号: 7 ページ: 413-424
  • DOI: 10.1016/j.neo.2016.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic arterial infusion chemoembolization therapy for advanced hepatocellular carcinoma: multicenter phase II study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu H, Sumie S, Niizeki T, Tajiri N, Iwamoto H, Aino H, Nakano M, Shimose S, Satani M, Okamura S, Kuromatsu R, Matsugaki S, Kurogi J, Kajiwara M, Koga H, Torimura T.
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 77 号: 2 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1007/s00280-015-2892-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of the putative cancer stem cell marker, DCLK1, in rectal neuroendocrine tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikezono YU, Koga H, Abe M, Akiba J, Kawahara A, Yoshida T, Nakamura T, Iwamoto H, Yano H, Kage M, Sata M, Tsuruta O, Torimura T.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 10 号: 4 ページ: 2015-2020
  • DOI: 10.3892/ol.2015.3513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis: a prospective multicenter cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Tanaka M, Kuromatsu R, Nagamatsu H, Tajiri N, Satani M, Niizeki T, Aino H, Okamura S, Iwamoto H, Shimose S, Shirono T, Koga H, Torimura T; Kurume Liver Cancer Study Group of Japan.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 12 ページ: 1836-1843
  • DOI: 10.1002/cam4.548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of fucoidan on proliferation, AMP-activated protein kinase, and downstream metabolism- and cell cycle-associated molecules in poorly differentiated human hepatoma HLF cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Hayakawa M, Koga H, Torimura T.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 46 号: 5 ページ: 2216-2222
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.2928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of hypoxia-inducible factor via upregulation of von Hippel-Lindau protein induces "angiogenic switch off" in a hepatoma mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto H, Nakamura T, Koga H, Izaguirre-Carbonell J, Kamisuki S, Sugawara F, Abe M, Iwabata K, Ikezono Y, Sakaue T, Masuda A, Yano H, Ohta K, Nakano M, Shimose S, Shirono T, Torimura T.
  • 雑誌名: Molecular Therapy Oncolytics 巻: 2 ページ: 15020-15020
  • DOI: 10.1038/mto.2015.20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD34+ cell therapy is safe and effective in slowing the decline of hepatic reserve function in patients with decompensated liver cirrhosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Torimura T, Iwamoto H, Kurogi J, Inoue H, Hori Y, Sumie S, Fukushima N, Sakata M, Koga H, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: (in press) 号: 10 ページ: 1830-1838
  • DOI: 10.1111/jgh.12622
  • 査読あり
• [学会発表] Wnt下流分子Claudin-2による 肝癌Notchシグナルの制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳，矢野博久，鳥村拓司
  • 学会等名: 第29回 日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 発表場所: 久留米
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] TCF-4 isoform upregulates CLAUDIN-2, thereby activating NOTCH signaling in human liver cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Wada F, Akiba J, Ikezono Y, Iwamoto H, Nakamura T, Masuda A, Sakaue T, Yano H, Torimura T.
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 幹細胞未分化状態維持因子Hes1はNotchおよびWntからのdual regulationを受ける (2016)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳，矢野博久，鳥村拓司
  • 学会等名: 第102回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Regulation of Hes1 expression by the Wnt transcription factor T-cell factor-4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Imamura Y, Ikezono Y, Wada F, Nakamura T, Iwamoto H, Masuda A, Sakaue T, Yano H, Torimura T.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: ニューオーリンズ
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] T-cell Factor-4 isoforms participate in EMT through Wnt5a induction in human liver cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Nakamura T, Abe M, Ikezono Yu, Wada F, Iwamoto H, Sakaue T, Yano H, Torimura T
  • 学会等名: UEGW 2015
  • 発表場所: バルセロナ
  • 年月日: 2015-10-24
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of HES1, a Notch regulator of biliary features, is regulated by T-cell factor-4 isoforms (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Yano H, Torimura T
  • 学会等名: JDDW 2015
  • 発表場所: 東京都（品川）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] The SxxSS motif of T-cell Factor-4 isoforms regulatesWnt5a expression and EMT in human liver cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Nakamura T, Abe M, Ikezono Yu, Wada F, Iwamoto H, Sakaue T, Yano H, Torimura T
  • 学会等名: APPLE 2015
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2015-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] TCF-4の構造的差異による肝癌細胞stemness形質の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳、Jack R. Wands、鳥村拓司
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] The SxxSS motif of T-cell Factor-4 isoforms regulates Wnt5a expression and EMT in human liver cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Nakamura T, Abe M, Ikezono Y, Wada F, Yano H, Torimura T.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2015
  • 発表場所: フィラデルフィア
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] Wntシグナル転写因子TCF-4 isoformによる細胞機能調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳、中村徹、安倍満彦、池園友、和田史孝、矢野博久、鳥村拓司
  • 学会等名: 第46回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会（シンポジウム2）
  • 発表場所: TKP市ヶ谷カンファレンスセンター，東京
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] The SxxSS motif of TCF-4 isoforms regulates non-canonical Wnt signaling in liver cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Miran Kim, Toru Nakamura, Mitsuhiko Abe, Yu Ikezono, Fumitaka Wada, Osamu Hashimoto, Hirohisa Yano, Jack R. Wands, Takuji Torimura
  • 学会等名: 第73回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，神奈川県横浜市
  • 年月日: 2014-09-27
• [学会発表] The Wnt signal transcription factor TCF-4 directly regulates Bcl-xL expression in human hepatocellular carcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Miran Kim, Anna Nakamura, Hirohisa Yano, Mitsuhiko Abe, Yu Ikezono, Toru Nakamura, Takuji Torimura, Jack R. Wands, and Michio Sata
  • 学会等名: AACR 2014
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-04-06
• [備考] 久留米大学先端癌治療研究センター
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/
• [備考] 久留米大学先端癌治療研究センター肝癌部門
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/kangan/