肝疾患における小胞体ストレスならびにそれに対する肝細胞の防御反応に関する検討

• 研究課題/領域番号: 26461026
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 原田 大 産業医科大学, 医学部, 教授 (00241175)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / オートファジー / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / ウイルソン病 / 酸化ストレス / C型肝炎 / 肝細胞 / 脂肪性肝疾患 / 封入体形成 / ウイルス性肝疾患

研究成果の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD)、ウイルス性肝炎やウイルソン病などの病態には肝細胞での小胞体ストレス(ER stress)が関与していた。
飽和脂肪酸によるER stressによってオートファジーが障害されており、不飽和脂肪酸や分子シャペロンが治療となると考えられた。銅による酸化ストレスとER stressを介した細胞障害があり、これは、亜鉛、抗酸化剤や分子シャペロンにより回避された。

研究成果

• [雑誌論文] Trehalose activates autophagy and decreases proteasome inhibitor-induced endoplasmic reticulum stress and oxidative stress-mediated cytotoxicity in hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Sato-Morita M, Katsuki Y, Mihara H, Baba R, Harada M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 94-105
  • DOI: 10.1111/hepr.12892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management for acute liver failure of Wilson disease: indication for liver Transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47 号: 4 ページ: 281-282
  • DOI: 10.1111/hepr.12717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copper induces hepatocyte injury due to the endoplasmic reticulum stress in cultured cells and patients with Wilson disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Oe S, Miyagawa K, Honma Y, Harada M
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 347 号: 1 ページ: 192-200
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.08.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lipid-induced endoplasmic reticulum stress impairs selective autophagy at the step of autophagosome-lysosome fusion in hepatocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Oe S, Homma Y, Izumi H, Baba R, Harada M.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 186(7) 号: 7 ページ: 1861-73
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.03.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] ウイルソン病（Wilson病） (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 大、大江 晋司、本間 雄一
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 72 ページ: 149-154
  • NAID: 130005118918
• [雑誌論文] 稀ではない遺伝性疾患：ウイルソン病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 雑誌名: 肝臓 クリニカルアップデート 巻: 2 ページ: 61-63
• [雑誌論文] ウイルソン病（Wilson病） (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 大、大江 晋司
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 73 ページ: 963-969
  • NAID: 130005118918
• [雑誌論文] 広がるオートファジーの世界 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 73 ページ: 145-147
• [雑誌論文] 肝疾患におけるMallory-Denk体形成とオートファジーの意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一、日浦 政明、原田 大
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 73 ページ: 181-187
• [雑誌論文] Lipid-induced Endoplasmic Reticulum Stress Impairs Selective Autophagy at The Step of Autophagosome-Lysosome Fusion in Hepatocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Oe S Honma Y, Izumi H, Baba Y, Harada M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Management for acute liver failure of Wilson disease: indication for liver Transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ, Harada M et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12 ページ: 1-222
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ウイルソン病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 大、大江晋司、本間雄一
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 72 ページ: 149-154
  • NAID: 10012522014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alleviation mechanisms against hepatocyte oxidative stress in patients with chronic hepatic disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiura M, Honma Y, Miyagawa K, Oe S, Shimajiri S, Mihara H, Oe M, Sato-Morita M, Katsuki Y, Harada M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press 号: 11 ページ: 1124-1135
  • DOI: 10.1111/hepr.12478
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ウイルソン病と肝細胞癌 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 雑誌名: 最新肝癌学 巻: 73 ページ: 113-115
• [雑誌論文] ウイルソン病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 56 ページ: 639-644
  • NAID: 10012522014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib enhances proteasome inhibitor-induced cell death via inactivation of Akt and stress-activated protein kinases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Shimizu S, Takehara T, Harada M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 号: 3 ページ: 517-526
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0796-z
  • 査読あり
• [学会発表] 肝疾患における肝細胞のストレス対応 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 学会等名: 第11回 臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 山口大学医学部霜仁会館（山口県宇部市）
  • 年月日: 2016-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪性肝疾患における脂肪滴とMallory-Denk bodyの意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司、宮川 恒一郎、本間 雄一、日浦 政明、原田 大
  • 学会等名: 第48回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: くまもと県民交流館パレア（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるオートファジーの動態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮川 恒一郎、大江 晋司、本間 雄一、馬場 良子、原田 大
  • 学会等名: 第48回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: くまもと県民交流館パレア（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] 肝細胞における選択的オートファジーは飽和脂肪酸による小胞体ストレスで障害される (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮川 恒一郎、原田 大
  • 学会等名: 第52回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 様々な肝細胞障害に対する亜鉛の細胞保護作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司、宮川 恒一郎、本間 雄一、原田 大
  • 学会等名: 第52回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Involvement of endoplasmic reticulum stress in excess copperinduced hepatotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Oe S, Miyagawa K, Honma Y, Harada M
  • 学会等名: APASL
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] Lipid-induced endoplasmic reticulum stress impairs selective autophagy in hepatocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Oe S, Honma Y, Harada M
  • 学会等名: APASL
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] Sorafenib enhances cytotoxicity via inhibition of cellular defense mechanisms (2016)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Oe S, Miyagawa K, Harada M
  • 学会等名: APASL
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎におけるオートファジーの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一、南 創太、荻野 学芳、草永 真志、大江 晋司、宮川 恒一郎、日浦 政明、原田 大
  • 学会等名: 第34回 産業医科大学学会
  • 発表場所: 産業医科大学（福岡県北九州市）
• [学会発表] The effect of treatment with chemical chaperones and zinc acetate on hepatocytes treated with excess copper (2015)
  • 著者名/発表者名: Oe S, Miyagawa K, Honma Y, Harada M
  • 学会等名: AASLD LIVER MEETING
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Lipid-induced endoplasmic reticulum stress but not hepatic steatosis contributes to blockage of autophagosome-lysosome fusion (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Oe S, Honma Y, Harada M
  • 学会等名: AASLD LIVER MEETING
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞におけるオートファジーは脂肪酸組成により変化する (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川 恒一郎、大江 晋司、本間 雄一、原田 大
  • 学会等名: 第19回 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪、他（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 高脂肪食投与マウスへのオートファジー誘導は肝内遊離脂肪酸を増加させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司、宮川 恒一郎、南 創太、本間 雄一、原田 大
  • 学会等名: 第19回 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪、他（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 肝癌細胞のストレス応答への作用を介したソラフェニブの抗腫瘍効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一、原田 大
  • 学会等名: 第47回 日本臨床分子形態学会総会
  • 発表場所: 長崎大学医学部良順会館、他（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] 肝におけるオートファジーは脂肪酸流入による小胞体ストレスで障害される (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川 恒一郎、大江 晋司、本間 雄一、馬場 良子、原田 大
  • 学会等名: 第47回 日本臨床分子形態学会総会
  • 発表場所: 長崎大学医学部良順会館、他（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] 肝細胞において過剰な銅が誘導する小胞体ストレス (2015)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司、宮川 恒一郎、南 創太、本間 雄一、原田 大
  • 学会等名: 第47回 日本臨床分子形態学会総会
  • 発表場所: 長崎大学医学部良順会館、他（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] 遺伝性代謝性肝疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 学会等名: 平成27年度 日本肝臓学会教育講演会
  • 発表場所: 砂防会館（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-08-16
  • 招待講演
• [学会発表] ウィルソン病の分子機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 学会等名: 第51回 日本肝臓学会総会 サテライトセミナー
  • 発表場所: ホテル日航熊本、他（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎モデルにおける細胞内凝集体とオートファジーの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川 恒一郎、大江 晋司、原田 大
  • 学会等名: 第51回 日本肝臓学会大会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本、他（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 肝細胞における銅の毒性とそれに対する亜鉛の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司、宮川 恒一郎、南 創太、本間 雄一、日浦 政明、原田 大
  • 学会等名: 第51回 日本肝臓学会大会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本、他（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 肝癌細胞における酸化ストレス応答へのソラフェニブの作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一、南 創太、大江 晋司、宮川 恒一郎、日浦 政明、原田 大
  • 学会等名: 第51回 日本肝臓学会大会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本、他（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 高脂肪食とDDC（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine）の同時投与マウスにおけるオートファジーと小胞体ストレス (2015)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司、宮川 恒一郎、原田 大
  • 学会等名: 第101回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター、他（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）におけるオートファジーの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮川 恒一郎, 大江 晋司, 南 創太, 本間 雄一, 日浦 政明, 原田 大
  • 学会等名: 第18回 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市 神戸国際会議場
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] 肝細胞において銅過剰状態はアポトーシスを誘導し細胞増殖を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司, 宮川 恒一郎, 南 創太, 本間 雄一, 日浦 政明, 原田 大
  • 学会等名: 第18回 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市 神戸国際会議場
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] 慢性ウイルス性肝疾患におけるストレスと細胞の反応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田 大, 日浦 政明
  • 学会等名: 第30回 犬山シンポジウム
  • 発表場所: 岐阜県犬山 名鉄犬山ホテル
  • 年月日: 2014-08-07
• [学会発表] Carbamazepineはオートファジーを介して飽和脂肪酸による細胞障害，インスリン抵抗性を軽減する (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮川 恒一郎, 大江 晋司, 原田 大
  • 学会等名: 第50回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都千代田区 ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 銅過剰状態における肝細胞障害および化学シャペロンによる抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司, 宮川 恒一郎, 本間 雄一, 原田 大
  • 学会等名: 第50回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都千代田区 ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 小胞体ストレス関連肝疾患に対するスタチンのオートファジーを介した作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一, 大江 晋司, 宮川 恒一郎, 日浦 政明, 原田 大
  • 学会等名: 第50回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都千代田区 ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [図書] 消化器疾患 最新の治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 総ページ数: 504
  • 出版者: 南山堂
• [図書] The Liver in Systeminc Diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Harada M
  • 総ページ数: 343
  • 出版者: Springer
• [図書] ウイルス肝炎・肝癌の病態と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 大、日浦 政明、宮川 恒一郎、大江 晋司、本間 雄一
  • 総ページ数: 173
  • 出版者: 嵯峨野
• [図書] 消化器 研修ノート (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 総ページ数: 664
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] The liver in systemic disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Harada M
  • 出版者: Springer
• [図書] 日本肝臓学会 教育講演会テキスト (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 総ページ数: 161
  • 出版者: 日本肝臓学会
• [図書] 消化器病診療 第2版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Hepatology Practice 第４巻 難治性肝疾患の診療を極める (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田 大,原田 理子
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 文光堂