新規肝内胆管癌マウスモデルと細胞系譜追跡系を用いた発癌分子機序と起源細胞の同定

• 研究課題/領域番号: 26461031
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 池上 恒雄 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396712)
• 研究分担者: 古川 洋一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560) ; 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肝内胆管癌 / マウスモデル / 起源細胞 / Kras / Pten / Notchシグナル

研究成果の概要

本研究において我々は肝特異的Kras活性化及びPten欠損による新規肝内胆管癌マウスモデルを樹立した。Cre-loxPシステムにより活性化型Kras変異とPtenホモ欠損を胎生期の肝前駆細胞及び成体期の肝細胞に導入したところ、肝内胆管癌のみを生じた。一方、Kras変異とPtenヘテロ欠損では胆管癌と肝細胞癌を、Kras変異単独では肝細胞癌のみを生じた。タモキシフェン誘導性のCre-loxPシステムを用いることにより、肝内胆管癌は胆管上皮由来であることが示唆された。このマウスモデルはヒトの肝内胆管癌の発生メカニズムや治療法の研究に有用であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mouse model of intrahepatic cholangiocarcinoma induced by liver-specific Kras activation and Pten deletion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Nakagawa H, Hikiba Y, Fujii T, Matsubara D, Noguchi R, Zhu C, Yamamoto K, Kudo Y, Asaoka Y, Yamaguchi K, Ijichi H, Tateishi K, Fukushima N, Maeda S, Koike K, Furukawa Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 23899-23899
  • DOI: 10.1038/srep23899
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A potent therapeutics for gallbladder cancer by combinatorial inhibition of the MAPK and mTOR signaling networks. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mohri D, Ijichi H, Miyabayashi K, Takahashi R, Kudo Y, Sasaki T, Asaoka Y, Tanaka Y, Ikenoue T, Tateishi K, Tada M, Isayama H, Koike K.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 711-21
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1145-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of a New Small Bowel Adenocarcinoma Cell Line and Screening of Anti-Cancer Drug against Small Bowel Adenocarcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirobumi Suzuki, Yoshihiro Hirata, Nobumi Suzuki, Sozaburo Ihara, Kosuke Sakitani, Yuka Kobayashi, Hiroto Kinoshita,Yoku Hayakawa, Atsuo Yamada, Hirotsugu Watabe, Keisuke Tateishi, Tsuneo Ikenoue, Yutaka Yamaji, and Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 号: 2 ページ: 550-562
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of histone demethylase KDM6B enhances aggressiveness of pancreatic cancer through downregulation of C/EBPα. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Tateishi K, Kudo Y, Sato T, Yamamoto S, Miyabayashi K, Asaoka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Nakai Y, Isayama H, Ikenoue T, Kurokawa M, Fukayama M, Kokudo N, Omata M and Koike K.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 号: 11 ページ: 2404-14
  • DOI: 10.1093/carcin/bgu136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Analysis of the cellular origin of intrahepatic cholangiocarcinoma using a novel mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Yumi Terakado, Tsuneo Ikenoue, Rei Noguchi, Chi Zhu, Daisuke Matsubara, Kiyoshi Yamaguchi, Yoichi Furukawa
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular characterization of an intrahepatic cholangiocarcinoma mouse model induced by Kras mutation and Pten deletion (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuneo Ikenoue, Yumi Terakado, Kiyoshi Yamaguchi, Yoichi Furukawa
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the role of Notch-Rbpj axis in intrahepatic cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Yumi Terakado, Tsuneo Ikenoue, Kiyoshi Yamaguchi, Yoichi Furukawa
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the role of Notch-Rbpj axis in intrahepatic cholangiocarcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Terakado Y, Ikenoue T, Yamaguchi K, Asaoka Y, , Ijichi H, Tateishi K, Koike K, Furukawa Y.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular characterization of an intrahepatic cholangiocarcinoma mouse model induced by Kras mutation and Pten deletion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Yamaguchi K, Asaoka Y, , Ijichi H, Tateishi K, Koike K, Furukawa Y.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] 肝特異的Kras活性化及びPten欠失による新規肝内胆管癌マウスモデルの樹立と解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺門侑美、池上恒雄、山口貴世志、浅岡良成、伊地知秀明、立石敬介、小池和彦、古川洋一
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いての日本人胆道がんの包括的遺伝子解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口玲, 山口貴世志, 荒川 茉莉子, 大田泰徳, 池上恒雄, 古川洋一
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26