冠攣縮性狭心症動物モデルを用いた冠攣縮の成因と治療に対する分子生物学的アプローチ

• 研究課題/領域番号: 26461120
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 奥村 謙 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (20185549)
• 研究分担者: 長内 智宏 弘前大学, 保健学研究科, 教授 (00169278)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 循環器・高血圧 / 冠攣縮 / phospholipase C / Phospholipase C / P122蛋白 / R257H亜型PLC-δ1

研究成果の概要

本研究では、冠攣縮性狭心症動物モデルであるヒトR257H亜型PLC-delta 1血管平滑筋特異的過剰発現マウス（PLC-TGマウス）を用いて、カルシウム拮抗薬による冠攣縮抑制効果の機序を明らかにした。さらにAキナーゼアンカータンパク(A-kinase anchoring proteins, AKAP)の冠攣縮における役割を初めて明らかにした。本研究は冠攣縮性狭心症の新しい機序解明のみならず、難治性冠攣縮性狭心症の治療法の開発という点においても十分に意義深いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced transient receptor potential channel-mediated Ca2+ influx in the cells with phospholipase C-δ1 overexpression: its possible role in coronary artery spasm. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Osanai T, Tanaka M, Nishizaki K, Kinjo T, Tanno T, Ishida Y, Suzuki A, Endo T, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: Fundam Clin Pharmacol. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 383-391
  • DOI: 10.1111/fcp.12269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olmesartan Inhibits Cardiac Hypertrophy in Mice Overexpressing Renin Independently of Blood Pressure: Its Beneficial Effects on ACE2/Ang(1-7)/Mas Axis and NADPH Oxidase Expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanno T, Tomita H, Narita I, Kinjo T, Nishizaki K, Ichikawa H, Kimura Y, Tanaka M, Osanai T, Okumura K.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol. 巻: 67 号: 6 ページ: 503-509
  • DOI: 10.1097/fjc.0000000000000374
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-κB-dependent increase in tissue factor expression is responsible for hypoxic podocyte injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narita I, Shimada M, Yamabe H, Kinjo T, Tanno T, Nishizaki K, Kawai M, Nakamura M, Murakami R, Nakamura N, Tomita H, Saleem MA, Mathieson PW, Okumura K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 20 号: 5 ページ: 679-688
  • DOI: 10.1007/s10157-015-1214-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Inhibitory Factor Protein 1 Functions as an Endogenous Inhibitor for Coupling Factor 6. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Osanai T, Tanaka M, Magota K, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 117 号: 7 ページ: 1680-1687
  • DOI: 10.1002/jcb.25461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced residual conduction gaps and favourable outcome in contact force-guided circumferential pulmonary vein isolation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Kimura M, Tomita H, Sasaki S, Owada S, Horiuchi D, Sasaki K, Ishida Y, Kinjo T, Okumura K.
  • 雑誌名: Europace. 巻: 18 号: 4 ページ: 531-537
  • DOI: 10.1093/europace/euv206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modified sympatheticsympathetic nerve regulation in AKAP5-null mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Han C, Tomita H, Ohba T, Nishizaki K, Ogata Y, Matsuzaki Y, Sawamura D, Yanagisawa T, Osanai T, Imaizumi T, Matsubara A, Adachi T, Ono K, Okumura K, Murakami M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 469（4） 号: 4 ページ: 897-902
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catheter ablation of ventricular arrhythmias arising from the basal septum of the right ventricle: characteristics and significance of junctional rhythm appearing during ablation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Sasaki S, Kimura M, Horiuchi D, Itoh T, Ishida Y, Kinjo T, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: J Interv Card Electrophysiol 巻: 45 号: 2 ページ: 159-167
  • DOI: 10.1007/s10840-015-0095-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced p122RhoGAP/DLC-1 expression can be a cause of coronary spasm. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinjo T, Tanaka M, Osanai T, Shibutani S, Narita I, Tanno T, Nishizaki K, Ichikawa H, Kimura Y, Ishida Y, Yokota T, Shimada M, Homma Y, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10(12) 号: 12 ページ: e0143884-e0143884
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0143884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severity and Functional Outcome of Patients with Cardioembolic Stroke Occurring during Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Treatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomita H, Hagii J, Metoki N, Saito S, Shiroto H, Hitomi H, Kamada T, Seino S, Takahashi K, Sasaki S, Yasujima M, Okumura K.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 24 ページ: 1430-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of Risk Scoring System Excluding Female Sex From CHA₂DS₂-VASc in Japanese Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation – Subanalysis of the J-RHYTHM Registry – (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomita H, Okumura K, Inoue H, Atarashi H, Yamashita T, Origasa H, Tsushima E, on behalf of the J-RHYTHM Registry Investigators.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 79 号: 8 ページ: 1719-1726
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0095
  • NAID: 130005089373
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores and activated partial thromboplastin time for prediction of high plasma concentration of dabigatran at trough. (2015)
  • 著者名/発表者名: Owada S, Tomita H, Kinjo T, Ishida Y, Itoh T, Sasaki K, Horiuchi D, Kimura M, Sasaki S, Okumura K.
  • 雑誌名: Thorombosis Res. 巻: 135 号: 1 ページ: 62-67
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2014.10.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma Soluble Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor-1 as a Novel Prognostic Biomarker in Patients With ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction (2015)
  • 著者名/発表者名: Higuma T, Abe N, Tateyama S, Endo T, Shibutani S, Yokoyama H, Hanada K, Yamada M, Tomita H, Hanada H, Osanai T, Kume N, Okumura K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 79 号: 3 ページ: 641-648
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-14-0904
  • NAID: 130004927094
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deeply re-inverted T-wave at 14 days after the onset of first anterior acute myocardial infarction predicts improved left ventricular function at 6 months. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, Tomita H, Nishizaki F, Hanada K, Shibutani S, Yamada M, Abe N, Higuma T, Osanai T, Okumura K.
  • 雑誌名: Clin Cardiol. 巻: 38 号: 3 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1002/clc.22366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of lesion formation between contact force-guided and non-guided circumferential pulmonary vein isolation: A prospective, randomized study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Sasaki S, Owada S, Horiuchi D, Sasaki K, Itoh T, Ishida Y, Kinjo T, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: in press 号: 6 ページ: 984-991
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2014.03.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-Methyltryptanthrin-induced differentiation of P19CL6 embryonal carcinoma cells into spontaneously beating cardiomyocyte-like cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seya K, Yamaya A, Kamachi S, Murakami M, Kitahara H, Kawakami J, Okumura K, Murakami M, Motomura S, Furukawa K.
  • 雑誌名: 8-Methyltryptanthrin-induced differentiation of P19CL6 embryonal carcinoma cells into spontaneously beating cardiomyocyte-like cells. 巻: 77 号: 6 ページ: 1413-9
  • DOI: 10.1021/np500108r
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Coupling factor 6 attenuates CXCR4 expression through the HIF-1α and c-Src pathways and promotes endothelial apoptosis and inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Osanai T, Tanaka M, Tomita H, Magota K, Okumura K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 号: 8 ページ: 708-715
  • DOI: 10.1038/hr.2014.65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of the Wearable Cardioverter-Defibrillator in Patients at High Risk for Sudden Cardiac Death (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Tomita H, Shibutani S, Izumiyama K, Higuma T, Itoh T, Sasaki S, Horiuchi D, Kimura M, Okumura K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 78 号: 12 ページ: 2987-2989
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-14-1098
  • NAID: 130004704003
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of atrial fibrillation in patients with acute myocardial infarction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tateyama S, Higuma T, Endo T, Shibutani S, Hanada K, Yokoyama H, Yamada M, Abe N, Sasaki S, Kimura M, Okumura K.
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 巻: 30 号: 6 ページ: 460-465
  • DOI: 10.1016/j.joa.2013.12.006
  • 査読あり
• [学会発表] Possible Involvement of Epidermal Growth Factor Receptor Transactivation in Acetylcholine Muscarinic M3 Receptor Signaling in Coronary Spasm (2017)
  • 著者名/発表者名: Senoo M, Hanada K, Okumura K, et al.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市教育プラザ（石川県・金沢市）
• [学会発表] Trend of Anticoagulation Therapy in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation in a Japanese Local Region: Analysis Using the “Kokuho Database” (2017)
  • 著者名/発表者名: 成田 憲紀、富田 泰史、奥村 謙
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: ANA クラウンプラザホテル金沢（石川県・金沢市）
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration in Response to Acetylcholine in Isolated Vascular Smooth Muscle Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Tomita H, Okumura K,et al.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢フォーラス（石川県・金沢市）
• [学会発表] Disruption of A-kinase Anchoring Protein 150 Induces Coronary Spasm through Enhancement of Calcium Sensitization: A Potential Role of microRNA-30b (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki K, Tomita H, Okumura K, et al.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢フォーラス（石川県・金沢市）
• [学会発表] Disruption of A-kinase Anchoring Protein 150 Causes Coronary Spasm Through Enhanced Calcium Sensitization: A Potential Role of Microrna-30b (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki K, Tomita H, Okumura K, et al.
  • 学会等名: AHA2016
  • 発表場所: New Orleans, LA
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] Enhanced p122RhoGAP/DLC-1 Expression can be a Cause of Coronary Spasm (2016)
  • 著者名/発表者名: 金城貴彦、田中真実、長内智宏、澁谷修司、石田祐司、丹野倫宏、西崎公貴、市川博章、木村嘉宏、富田泰史、奥村謙
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2016-03-20
• [学会発表] Disruption of A-kinase Anchoring Protein 150 Induces Coronary Spasm through Enhancement of Calcium Sensitization (2016)
  • 著者名/発表者名: 西崎公貴、富田泰史、市川博章、木村嘉宏、金城貴彦、丹野倫宏、田中真実、長内智宏、奥村謙
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2016-03-20
• [学会発表] Coronary Vasospasm Induced in Transgenic Mouse With Overexpression of p122RhoGAP/DLC1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Kinjo, Makoto Tanaka, Tomohiro Osanai, Ikuyo Narita, Tomohiro Tannno, Kimitaka Nishizaki, Shuji Shibutani, Yuji Ishida, Hirofumi Tomita, Yoshimi Homma, and Ken Okumura
  • 学会等名: AHA2015
  • 発表場所: オーランド市（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Chronic Nuclear Acidosis Defines Aging and Lifespan by Histone 4 Lysine 5 Acetylation in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Okumura K.
  • 学会等名: AHA2014
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, Illinois
  • 年月日: 2014-11-19
• [学会発表] Plaque Erosion, Compared to Plaque Rupture, is Associated With Better Outcomes After Primary Percutaneous Coronary Intervention in Patients With STsegment Elevation Myocardial Infarction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higumt T, Okumura K.
  • 学会等名: AHA2014
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, Illinois
  • 年月日: 2014-11-19
• [学会発表] Enhanced Trpc Channel-Mediated Ca2+ Influx in the Cells With Phospholipase C-δ1 Overexpression (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Okumura K.
  • 学会等名: AHA2014
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, Illinois
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] Coronary Vasospasm Induced in Transgenic Mouse With Vascular Smooth Muscle- Specific Overexpression of p122RhoGAP/ DLC1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinjo T, Okumura K.
  • 学会等名: AHA2014
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, Illinois
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] Incidence and Morphologic Characteristics of Plaque Erosion in Patients With Acute Myocardial Infarction: A Combined Optical Coherence Tomography and Intravascular Ultrasound Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takumi Higuma, et al.
  • 学会等名: AHA2014
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, Illinois
  • 年月日: 2014-11-16