イントロン性マイクロRNA-33a,-33bの脂質代謝制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26461144
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 堀江 貴裕 京都大学, 医学研究科, 助教 (20565577)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 脂質代謝 / マイクロRNA / SREBP / 動脈硬化

研究成果の概要

コレステロール代謝を制御する転写因子SREBP2のイントロンにmiR-33aが存在する。ヒトは、脂肪酸代謝を制御するSREBP1のイントロンにmiR-33aと相同性の高いmiR-33bが存在する。miR-33aの各臓器における生体における役割を解明するためにコンディショナルmiR-33a欠損マウスを作成した。繊維芽細胞においてmiR-33aを欠損させると心臓の線維化が抑制されることが明らかになった。miR-33bの役割を明らかにするため、ヒトmiR-33b配列をSREBP1のイントロンに挿入したマウスを作製した。このマウスはABCA1の発現低下を示し、血清中HDL-Cが35%の低下を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Prevention of neointimal formation using miRNA-126-containing nanoparticle-conjugated stents in a rabbit model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(3) 号: 3 ページ: e0172798-e0172798
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: - 号: 5 ページ: 835-847
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.309528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MSH2 Dysregulation Is Triggered by Proinflammatory Cytokine Stimulation and Is Associated with Liver Cancer Development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eso Y, Takai A, Matsumoto T, Inuzuka T, Horie T, Ono K, Uemoto S, Lee K, Edelmann W, Chiba T, Marusawa H.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 76 号: 15 ページ: 4383-93
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-2926
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Emerging Novel Biomarkers for Arteriosclerosis Obliterans (2016)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 23 号: 2 ページ: 171-172
  • DOI: 10.5551/jat.ED028
  • NAID: 130005122030
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression Patterns of miRNA-423-5p in the Serum and Pericardial Fluid in Patients Undergoing Cardiac Surgery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Usami S, Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Hakuno D, Nakashima Y, Nishiga M, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Wang J, Ueyama K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10(11) 号: 11 ページ: e0142904-e0142904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142904
  • NAID: 120005749912
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] microRNA-33 Regulates ApoE Lipidation and Amyloid-β Metabolism in the Brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kim J, Yoon H, Horie T, Burchett JM, Restivo JL, Rotllan N, Ramírez CM, Verghese PB, Ihara M, Hoe HS, Esau C, Fernández-Hernando C, Holtzman DM, Cirrito JR, Ono K, Kim J.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 35(44) 号: 44 ページ: 14717-26
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2053-15.2015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNAs and High-Density Lipoprotein Cholesterol Metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Kimura T.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 56 号: 4 ページ: 365-371
  • DOI: 10.1536/ihj.15-019
  • NAID: 130005087574
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-density lipoprotein cholesterol levels and cardiovascular outcomes in Japanese patients after percutaneous coronary intervention: a report from the CREDO-Kyoto registry cohort-2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izuhara M, Ono K, Shiomi H, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Shizuta S, Tada T, Tazaki J, Horie T, Kuwabara Y, Baba O, Nishino T, Kita T, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2 Investigators.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 242(2) 号: 2 ページ: 632-8
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.05.010
  • NAID: 120005678183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33a/b in Lipid Metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Yokode M, Kita T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 79 号: 2 ページ: 278-284
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-14-1252
  • NAID: 130004927073
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-451 exacerbates lipotoxicity in cardiac myocytes and high-fat diet-induced cardiac hypertrophy in mice through suppression of the LKB1/AMPK pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Watanabe S, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Otsu K, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 116 号: 2 ページ: 279-288
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.304707
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNAs and lipoprotein metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horie-T, Baba-O, Kuwabara-Y, Yokode-M, Kita-T, Kimura-T, Ono-K
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 21 ページ: 17-22
  • NAID: 130004845461
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor 1 (Srebf1) exhibit reduced HDL-C in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 5312-5312
  • DOI: 10.1038/srep05312
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac-Specific Inhibition of Kinase Activity in Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase Kinase-β Leads to Accelerated Left Ventricular Remodeling and Heart Failure after Transverse Aortic Constriction in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shin Watanabe, Takahiro Horie, Kazuya Nagao, Yasuhide Kuwabara, Osamu Baba, Hitoo Nishi, Naoya Sowa, Michiko Narazaki, Tetsuya Matsuda, Genzou Takemura, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 9 ページ: e108201-e108201
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0108201
  • NAID: 120005496630
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] MicroRNA-33 Promotes Cardiac Fibrosis Through Maintaining Cellular Lpid Contents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nakao K, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Overexpression of the LincRNA Regulated by Pressure-Overload Leads to Cardiomyocyte Hypertrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao M, Nishino T, Nakazeki F, Koyama S, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Changes and Physiological Meanings of Serum microRNA during Therapeutic Course of Acute Heart Failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Kuragaichi T, Sato Y, Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] マイクロＲＮＡによるHDL代謝制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕
  • 学会等名: 第48回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロRNA-33を介した新たな脂質代謝制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、西野共達、馬場理、桑原康秀、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-02-05
  • 招待講演
• [学会発表] Srebp1のイントロンに存在するmicroRNA-33bはHDLコレステロールを減少させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、西野共達、馬場理、桑原康秀、中尾哲史、西賀雅隆、宇佐美俊輔、出原正康、中関典子、井手裕也、小山智史、曽和尚也、矢作直也、島野仁、横出正之、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第23回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] Serum HDL Cholesterol decreases in microRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor 1 (Srebf1). (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Fumiko Nakazeki, Yuya Ide, Satoshi Koyama, Naoya Sowa, Yasuhiro Nakashima, Daihiko Hakuno, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando, FL
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Serum HDL-C decreases in microRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor 1 (Srebf1). (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Yasuhide Kuwabara, Osamu Baba, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: New Orleans, LA
  • 年月日: 2015-07-13
  • 国際学会
• [学会発表] Srebf1のイントロンにmicroRNA-33bをノックインしたマウスはHDLコレステロールの減少を示す (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、西野共達、馬場理、桑原康秀、中尾哲史、西賀雅隆、宇佐美俊輔、出原正康、中関典子、井手裕也、小山智史、曽和尚也、矢作直也、島野仁、横出正之、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] Srebp1のイントロンに存在するmicroRNA-33bはHDLコレステロールを減少させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、西野共達、馬場理、桑原康秀、中尾哲史、西賀雅隆、宇佐美俊輔、出原正康、中関典子、井手裕也、小山智史、曽和尚也、矢作直也、島野仁、横出正之、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第１回国際心血管薬物療法学会日本部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-06-20
• [学会発表] Srebf1のイントロンにmicroRNA-33bをノックインしたマウスはHDLコレステロールの減少を示す。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、西野共達、馬場理、桑原康秀、中尾哲史、西賀雅隆、宇佐美俊輔、出原正康、中関典子、井手裕也、小山智史、曽和尚也、矢作直也、島野仁、横出正之、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 若手ワークショップ＠伊香保（転写研究会＆転写サイクル＆転写代謝システム共催）
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2015-02-05 – 2015-02-07
• [学会発表] 心血管代謝疾患形成に関与するマイクロRNAの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕
  • 学会等名: 第50回高血圧モデル学会学術総会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-06
  • 招待講演
• [学会発表] Srebf1のイントロンにmicroRNA-33bをノックインしたマウスはHDLコレステロールの減少を示す。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、西野共達、馬場理、桑原康秀、中尾哲史、西賀雅隆、宇佐美俊輔、出原正康、井手裕也、中関典子、小山智史、曽和尚也、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] MicroRNA-33b Knock-in Mice for an Intron of Sterol Regulatory Element-Binding Factor 1 (Srebf1) Exhibit Reduced HDL-C in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Fumiko Nakazeki, Yuya Ide, Satoshi Koyama, Masayuki Yokode, Takeshi Kimura, and Koh Ono
  • 学会等名: American Heart Association 2014 Scientific Sessions
  • 発表場所: USA, Chicago
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Serum HDL-C decreases in microRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor (Srebf1). (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro, Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress (MSDA)
  • 発表場所: Japan, Kyoto
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [学会発表] MicroRNA-33 deficiency leads to high fat diet- induced obesity and insulin resistance in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Naoya Sowa, Takeshi Kimura, and Koh Ono
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2014
  • 発表場所: Spain, Barcelona
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] マイクロRNA-33による脂質代謝制御機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕
  • 学会等名: 第46回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] SREBP-2のイントロンに存在するマイクロRNA-33はSREBP-1の発現を制御する。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕
  • 学会等名: Research PlaNet 2014
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-10 – 2014-05-11
• [学会発表] MicroRNA-33 encoded by an intron of sterol regulatory element-binding protein 2 (Srebp2) regulates Srebp1 in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Naoya Sowa, Naoya Yahagi, Hitoshi Shimano, Koji Hasegawa, Noriaki Kume, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM)
  • 発表場所: Japan, Kyoto
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] SREBP-2のイントロンに存在するマイクロRNA-33はSREBP-1の発現を制御する。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、西野共達、馬場理、桑原康秀、矢作直也、島野仁、横出正之、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第51回日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-12
• [備考] 京都大学循環器内科 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [備考] 京都大学医学部附属病院循環器内科 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/