非小細胞肺癌における癌幹細胞表面抗原阻害とヒストン修飾酵素阻害との併用療法の検討

• 研究課題/領域番号: 26461175
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 木下 一郎 北海道大学, 医学研究科, 准教授 (40343008)
• 連携研究者: 地主 将久 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (40318085) ; 秋田 弘俊 北海道大学, 医学研究科, 教授 (70222528)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肺癌 / ヒストン修飾 / 癌幹細胞 / EZH2 / DZNep / HDAC / SAHA / side population / ヒストン修飾酵素 / 非小細胞肺癌 / 幹細胞 / EGFR

研究成果の概要

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）抵抗性非小細胞肺癌（NSCLC）細胞H1975において、1%のside population細胞を分取し、造腫瘍能の増強、幹細胞マーカーとヒストンH3K27トリメチル化酵素EZH2の発現上昇を認めた。EZH2が肺癌の癌幹細胞の維持に関わる可能性が示唆された。EZH2 とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の同時阻害はNSCLCの相乗的な細胞増殖抑制、EGFRシグナル経路の抑制、H1975移植マウスモデルでの高い抗腫瘍効果を示した。幹細胞に関連するEZH2とHDACの同時阻害がEGFR-TKI抵抗性肺癌を含むNSCLCの有効な治療法となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Combined antitumor effect of γ-secretase inhibitor and ABT-737 in Notch-expressing non-small cell lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara-Konishi J, Ikezawa Y, Oizumi S, Kikuchi J, Kikuchi E, Mizugaki H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Nishimura M
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 22 号: 2 ページ: 481-487
  • DOI: 10.1007/s10147-016-1060-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II study of bevacizumab with carboplatin-pemetrexed in non-squamous non-small cell lung carcinoma patients with malignant pleural effusions: North East Japan Study Group Trial NEJ013A. (2016)
  • 著者名/発表者名: Usui K, Sugawara S, Nishitsuji M, Fujita Y, Inoue A, Mouri A, Watanabe H, Sakai H, Kinoshita I, Ohhara Y, Maemondo M, Kagamu H, Hagiwara K, Kobayashi K
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 99 ページ: 131-136
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.07.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Combined inhibition of EZH2 and HDACs as a potential epigenetic therapy for non-small cell lung cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashina T, Kinoshita I, Kikuchi J, Shimizu Y, Sakakibara-Konishi J, Oizumi S, Nishimura M, and Dosaka-Akita H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: （in press）
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel signaling collaboration between TGF-beta and adaptor protein Crk facilitates EMT in human lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Elmansuri AZ, Tanino MA, Mahabir R, Wang L, Kimura T, Nishihara H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Tsuda M and Tanaka S
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: （in press） 号: 19 ページ: 27094-107
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The coordinated actions of TIM-3 on cancer and myeloid cells in the regulation of tumorigenicity and clinical prognosis in clear cell renal cell carcinomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Morita T, Annan DA, Horlad H, Ohnishi K, Yamada S, Nakayama T, Kitada S, Suzu S, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Akashi K, Takeya M, Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors associated with a poor response to gefitinib in the NEJ002 study: Smoking and the L858R mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara T, Yoshizawa H et al.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 88 号: 2 ページ: 181-6
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ005/TCOG0902. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugawara S, Oizumi S, Minato K, Harada T, Inoue A, Fujita Y, Maemondo M, Yoshizawa H, Ito K, Gemma A, Nishitsuji M, Harada M, Isobe H, Kinoshita I, Morita S, Kobayashi K, Hagiwara K, Kurihara M, Nukiwa T; North East Japan Study Group and Tokyo Cooperative Oncology Group
  • 雑誌名: Ann Oncol. 巻: 26(5) 号: 5 ページ: 888-94
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Fucosyltransferase 8 Is Associated with an Unfavorable Clinical Outcome in Non-Small Cell Lung Cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Honma R, Kinoshita I, Miyoshi E, Tomaru U, Matsuno Y, Shimizu Y, Takeuchi S, Kobayashi Y, Kaga K, Taniguchi N, Dosaka-Akita H
  • 雑誌名: Oncology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer stem-like cells derived from chemoresistant tumors have a unique capacity to prime tumorigenic myeloid cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashina T, Baghdadi M, Yoneda A, Kinoshita I, Suzu S, Dosaka-Akita H, Jinushi M.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 10 ページ: 2698-2709
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2169
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 非小細胞肺癌におけるヒストン修飾酵素阻害療法に関する研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木下一郎、秋田弘俊
  • 学会等名: 第二回北大・部局横断シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学（北海道・札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] EZH2阻害薬とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬の併用療法の非小細胞肺癌（NSCLC）細胞に対する抗腫瘍効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木下一郎，高階太一、菊地順子、榊原純、大泉聡史、西村正治、秋田弘俊
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: TKPガーデンシティ仙台（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-26