悪性中皮腫における薬剤耐性の克服と分子標的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 26461183
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 筑波大学 (2015-2017); 千葉県がんセンター(研究所) (2014)
• 研究代表者: 関根 郁夫 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10508310)
• 研究分担者: 田川 雅敏 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 部長 (20171572) ; 岩澤 俊一郎 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (00527913) ; 瀧口 裕一 千葉大学, 医学部附属病院, 教授 (30272321)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ペメトレキセド / 薬物耐性 / CARP / AMPK / ANKRD1 / 悪性中皮腫 / 耐性 / 薬剤耐性 / 増殖因子 / インシュリン様増殖因子 / 化学療法 / 遺伝子発現

研究成果の概要

ヒト悪性中皮腫細胞のペメトレキセド (PEM) 耐性株を樹立し、核酸合成酵素の発現上昇が見られない耐性株と親株で網羅的に遺伝子発現を比較した。当該蛋白質が耐性株で増加し、PEM刺激でさらに増加した遺伝子としてCARPを同定した。しかし、siRNAを用いて発現を低下させてもPEM耐性に変化はなかった。次に耐性株ではリン酸化AMPKとリン酸化p70S6Kの発現が亢進し、PEM刺激によってこれらがさらに増強することを見いだした。さらにAMPK活性化剤が親株にPEM耐性を誘導し、阻害剤がPEM耐性株の耐性を減弱させることが示された。
以上よりPEM耐性には活性化AMPKが関与していると考えた。

研究成果

• [雑誌論文] Augmented expression of cardiac ankyrin repeat protein is induced by pemetrexed and a possible marker for the pemetrexed resistance in mesothelioma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Qin Yiyang、Sekine Ikuo、Fan Mengmeng、Takiguchi Yuichi、Tada Yuji、Shingyoji Masato、Hanazono Michiko、Yamaguchi Naoto、Tagawa Masatoshi
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: 17 号: 1 ページ: 120-120
  • DOI: 10.1186/s12935-017-0493-8
  • NAID: 120007134581
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of a third generation bisphosphonate and replication-competent adenoviruses augments the cytotoxicity on mesothelioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Jiang, Y., Zhong, B., Kawamura, K., Morinaga, T., Shingyoji, M., Sekine, I., Tada, Y., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 455-455
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2483-y
  • NAID: 120007129538
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An intrapleural administration of zoledronic acid for inoperable malignant mesothelioma patients: a phase I clinical study protocol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tada, Y., Hiroshima, K., Shimada, H., Shingyoji, M., Suzuki, T., Umezawa, H., Sekine, I., Takiguchi, Y., Tatsumi, K. and Tagawa, M.: An intrapleural administration of zoledronic acid for inoperable malignant mesothelioma patients: a phase I clinical study protocol
  • 雑誌名: SpringerPlus 巻: 5 号: 1 ページ: 195-202
  • DOI: 10.1186/s40064-016-1893-2
  • NAID: 120007129564
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A clinical protocol to inhibit the HGF/c-Met pathway for malignant mesothelioma with an intrapleural injection of adenoviruses expressing the NK4 gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada, Y., Hiroshima, K., Shimada, H., Morishita, N., Shirakawa, T., Matsumoto, K., Shingyoji, M., Sekine, I., Tatsumi, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: SpringerPlus 巻: 4 号: 1 ページ: 358-368
  • DOI: 10.1186/s40064-015-1123-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular-targeted therapy for malignant mesothelioma (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada, Y., Suzuki, T., Shimada, H., Hiroshima, K., Tatsumi, K. and Tagawa, M
  • 雑誌名: Pleura 巻: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1177/2373997515600403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるペメトレキセド耐性はAMPKの活性化が関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 鐘 博雅、関根 郁夫、滝口 裕一、グエン・タオ 、盛永 敬郎、多田 裕司、山口 直人、田川 雅敏
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] E1B-55kDa-defective adenoviruses produced cytotoxicity in combination with MDM2 inhibitors on INK4A/ARF-defective mesothelioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuji Tada, Thi Thanh Thao Nguyen, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: 2016 ESGCT and ISSCR Congress
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] MDMX阻害剤の悪性中皮腫に対する細胞傷害活性はp53非依存的であるが、MDM2阻害剤とは相乗的な併用効果を示すA MDMX inhibitor produces cytotoxicity in a p53-independent manner but achieves synergistic actions with MDM2 inhibitors (2016)
  • 著者名/発表者名: 田川雅敏、盛永敬郎、チョンボウヤア、グエンタオ、久保秀司、関根郁夫、多田裕司、巽浩一郎、島田英昭、廣島健三
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市神奈川県）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 細胞周期促進は増殖性アデノウイルスによるアポトーシスを増強するCell cycle promotion enhances apoptosis induced by replication-competent adenoviruses. (2016)
  • 著者名/発表者名: 盛永敬郎, グエンタオ, チョンボウヤア, 久保秀司, 関根郁夫, 多田裕司,
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市神奈川県）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Enhanced expression of endogenous p53 contributes to E1B55-defective adenoviruses-induced cell death of mesothelioma deleted in the INK4a/ARF region (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuji Tada, Thi Thanh Thao Nguyen, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: Tenth international meeting on replicating oncolytic virus therapeutics
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] MDM2 and MDM4 inhibitors in combination with adenoviruses up-regulating p53 produce synergistic anti-tumor effects on mesothelioma through augmenting apoptotic processes (2016)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Taka-aki Kozono, Yiyang Qin, Xue Rao Ning, Takao Morinaga, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 22th annual meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2016-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] Combination of Forced Transduction of P53 and an Agent That Blocks MDM2-p53 Interactions Produces Synergistic Cytotoxicity on Mesothelioma Defective of the INK4A/ARF Region (2016)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Takao Morinaga, Zhihan Li, Thao Thi Thanh Nguyen, Boya Zhong, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 19th annual meeting of American Society of Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2016-05-04
  • 国際学会
• [学会発表] Combination of nutlin-3a and HSP90 inhibitors produces synergistic cytotoxicity on mesothelioma with the wild-type p53. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Shinya Okamoto, Takao Morinaga, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Toshio Suzuki, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: The 13th international conference of the international mesothelioma interested group
  • 発表場所: Birmingham, UK
  • 年月日: 2016-05-01
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性中皮腫細胞に対してHSP90 阻害剤はAKT とMDMX 活性を阻害し、Nutlin-3a と相乗的な抗腫瘍効果を示す (2015)
  • 著者名/発表者名: 李知瀚、岡本慎也、盛永敬郎、江媛媛、久保秀司、関根郁夫、滝口裕一、多田裕司、巽浩一郎、島田英昭、廣島健三、田川雅敏
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08