肺線維化病態におけるmTOR-SPARC経路の解明と新規バイオマーカーの探索

• 研究課題/領域番号: 26461202
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 吾妻 安良太 日本医科大学, 医学部, 教授 (10184194)
• 研究分担者: 神尾 孝一郎 日本医科大学, 医学部, 助教 (20465305)
• 研究協力者: 松田 久仁子 日本医科大学, 実験助手
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: mTORC2 / XPLN / SPARC / IPF / HDAC inhibitor / 肺線維芽細胞 / 特発性肺線維症

研究成果の概要

本研究はmTORC2シグナルの肺線維化病態における関与について検討した。内因性のmTORC2抑制ペプチドであるXPLNに着目し、その下流にある線維化のメディエーターであるSPARC発現への関与を検討したが、siRNAによるXPLNのノックダウンでmTORC2が活性化し、SPARCの発現は増加した。HDAC inhibitor (HDACi)はXPLNのup-regulationを通じてmTORC2を抑制し、TGF-β1誘導のSPARC発現を抑制した。以上よりXPLN-mTORC2経路の肺線維化病態への関与が明らかになり、HDACiによる同経路の抑制が有効な治療戦略になる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] XPLN is modulated by HDAC inhibitors and negatively regulates SPARC expression by targeting mTORC2 in human lung fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Kamio, Arata Azuma, Jiro Usuki, Kuniko Matsuda, Minoru Inomata, Nobuhiko Nishijima, Shioto Itakura, Hiroki Hayashi, Takeru Kashiwada, Nariaki Kokuho, Kenichiro Atsumi, Tomoyoshi Yamaguchi, Kazue Fujita, Yoshinobu Saito, Shinji Abe, Kaoru Kubota, Akihiko Gemma
  • 雑誌名: Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 巻: 44 ページ: 61-69
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2017.03.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] XPLN Negatively Regulates SPARC Expression by Targeting mTORC2 in Human Lung Fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Kamio, Arata Azuma, Jiro Usuki, Kuniko Matsuda, Minoru Inomata, Nobuhiko Nishijima, Shioto Itakura, Nariaki Kokuho, Hiroki Hayashi, Tomoyoshi Yamaguchi, Kazue Fujita, Yoshinobu Saito, Shinji Abe, Kaoru Kubota, Akihiko Gemma
  • 学会等名: American Thoracic Society
  • 発表場所: 米国サンフランシスコ
  • 年月日: 2016-05-14
  • 国際学会