ポドサイト障害連鎖機構の解明と阻止

• 研究課題/領域番号: 26461210
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 長田 道夫 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10192238)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ポドサイト / 糸球体硬化 / インテグリン / PAI-1 / 過酸化脂質 / 泡沫細胞 / 腎臓 / 細胞剥離 / 内皮細胞 / エンドサイトーシス / クロストーク

研究成果の概要

ポドサイト特異的にヒトCD25を発現するマウスと、培養ポドサイト細胞を使い以下の研究結果を得た。1. ポドサイト特異的障害が起きると、局所の毛細血管内にplasminogen activator inhibitor (PAI-1)が発現し、血中のuPAと結合体を作りポドサイトと基底膜を接着するbeta1インテグリンのポドサイト内エンドサイトーシスによりポドサイト剥離が加速することで硬化病変が拡大する。いわゆるvicious cycleが存在する。2. ポドサイト剥離により、毛細血管内に脂質が沈着し酸化することで、血中のマクロファージを局所にトラップし、硬化病変を形成する。

研究成果

• [国際共同研究] National Institute of Health(米国)
• [雑誌論文] Podcyte injury and its consequences. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagata M
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 89 号: 6 ページ: 1221-30
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.01.012
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heparan sulfate 6-O-endosulfatases, Sulf1 and Sulf2, regulate glomerular integrity by modulating growth factor signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashima Y, Keino-Masu K, Yashiro H, Hara S, Suzuki T, van Kuppevelt TH, Masu M, Nagata M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 310 号: 5 ページ: 395-408
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00445.2015
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Podocyte injury-driven lipid peroxidation accelerates the infiltration of glomerular foam cells in focal segmental glomerulosclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Kobayashi N, Sakamoto K, Ueno T, Manabe S, Takashima Y, Hamada J, Pastan I, Fukamizu A, Matsusaka T, Nagata M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 号: 8 ページ: 2118-31
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Podocyte injury-driven intracapillary plasminogen activator inhibitor type 1 accelerates podocyte loss via uPAR-mediated β1-integrin endocytosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Ueno T, Ohashi K, Yamashita H, Takahashi Y, Sakamoto K, Manabe S, Hara S, Takashima Y, Dan T, Pastan I, Miyata T, Kurihara H, Matsusaka T, Reiser J, Nagata M
  • 雑誌名: Am J Physiol 巻: 308 号: 1 ページ: F98-F104
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00228.2013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ポドサイトと内皮細胞のクロストーク. (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林 凡子 長田 道夫
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 78 ページ: 390-394
• [学会発表] Glomerular microcirculation in renal disease: Adaptive response or start of glomerular dysfunction? (2017)
  • 著者名/発表者名: Michio Nagata
  • 学会等名: 3rdInternational Renal Pathology Conference
  • 発表場所: New Delhi, India
  • 年月日: 2017-02-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糸球体濾過障壁の恒常性破綻とFSGS (2016)
  • 著者名/発表者名: 長田道夫
  • 学会等名: 第110回 腎生理集団会
  • 発表場所: コングレスクエア日本橋（東京都中央区）
  • 年月日: 2016-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] Pathophysiology podocyte disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Michio Nagata
  • 学会等名: 2nd International of Renal Pahtology
  • 発表場所: Tsukuba
  • 年月日: 2015-03-04 – 2015-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] Primary podocyte injury-caused in situ thrombotic microangiopathy promotes extra podocyte damage by PAI-1/uPA/uPAR complex mediated beta1-integrin endocytosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namiko Kobayashi, Toshiharu Ueno1, Kumi Ohashi1, Satoshi Hara1, Kazuo Sakamoto, Shun Manabe,Yasutoshi Takashima, Taiji Matsusaka, Toshio Miyata, Michio Nagata.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week
  • 発表場所: Philadelphia,
  • 年月日: 2014-11-08
• [学会発表] Podocyte injury-driven endocapillary PAI-1 promotes a vicious cycle of podocyte lossviabeta-1 integrin endocytosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namiko Kobayashi, Toshiharu Ueno, Satoshi Hara, Shun Manabe, Yukina Takahashi, Kazuo Sakamoto, Tomo Suzuki, Yasutoshi Takashima, Taiji Matsusaka, Toshio Miyata, Michio Nagata.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-05-15
• [図書] 腎と透析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長田 道夫
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 東京医学社