慢性腎臓病の病態機序におけるメガリンの役割と尿中メガリン測定の臨床的意義

• 研究課題/領域番号: 26461216
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 斎藤 亮彦 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (80293207)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: メガリン / 慢性腎臓病 / レニン－アンジオテンシン系 / リン代謝 / バイオマーカー / レニンーアンジオテンシン系 / レニン-アンジオテンシン系

研究成果の概要

メガリンは腎臓の近位尿細管細胞に発現し、多種の糸球体濾過タンパク質の再吸収に関わる受容体である。本研究において、１）腎臓内レニン-アンジオテンシン系（血圧などを制御するシステム）の調節にメガリンが関係する機序を解析した。２）メガリンがひとつの「入り口」として腎障害性物質を取り込むことが起点となって慢性腎臓病が発症・進展する機序を突き止めた。３）メガリンがリンの調節に関わる機序を解析した。４）尿中へのメガリン排出が糖尿病性腎症などの発症・進展機序に深く関わっており、その測定がその発症・進展予測に有用であることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Megalin Blockade with Cilastatin Suppresses Drug-Induced Nephrotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Aoki N, Kuwahara S, Hosojima M, Kaseda R, Goto S, Iida T, De S, Kabasawa H, Kaneko R, Aoki H, Tanabe Y, Kagamu H, Narita I, Kikuchi T, Saito A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: in press 号: 6 ページ: 1783-1791
  • DOI: 10.1681/asn.2016060606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exocytosis-Mediated Urinary Full-Length Megalin Excretion is Linked with the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: De S, Kuwahara S, Hosojima M, Ishikawa T, Kaseda R, Sarkar P, Yoshioka Y, Kabasawa H, Iida T, Goto S, Toba K, Higuchi Y, Suzuki Y, Hara M, Kurosawa H, Narita I, Hirayama Y, Ochiya T, Saito A
  • 雑誌名: Diabetes 巻: in press 号: 5 ページ: 1391-1404
  • DOI: 10.2337/db16-1031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rice endosperm protein slows progression of fatty liver and diabetic nephropathy in Zucker diabetic fatty rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Watanabe R, Yamaguchi M, Hosojima M, Saito A, Fujii M, Fujimura S, Kadowaki M
  • 雑誌名: Br J Nutr 巻: 116 号: 8 ページ: 1326-1335
  • DOI: 10.1017/s0007114516003512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Megalin-Mediated Tubuloglomerular Alterations in High-Fat Diet-Induced Kidney Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M, Kaneko R, Aoki H, Nakano D, Sasagawa T, Kabasawa H, Kaseda R, Yasukawa R, Ishikawa T, Suzuki A, Sato H, Kageyama S, Tanaka T, Kitamura N, Narita I, Komatsu M, Nishiyama A, Saito A
  • 雑誌名: J Am Soc Nephro 巻: in press 号: 7 ページ: 1996-2008
  • DOI: 10.1681/asn.2015020190
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Beneficial effects of rice endosperm protein intake in Japanese men with risk factors for metabolic syndrome: a randomized, crossover clinical trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosojima M, Kaseda R, Kondo H, Fujii M, Kubota M, Watanabe R, Tanabe N, Kadowaki M, Suzuki Y, Saito A
  • 雑誌名: BMC Nutrition 巻: 2 号: 1 ページ: 25-33
  • DOI: 10.1186/s40795-016-0065-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effect of composite earthworm powder against diabetic complications via increased fibrinolytic function and improvement of lipid metabolism in ZDF rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Fujikawa A, Ishiyama Y, Hosojima M, Saito A, Kubota M, Fujimura S, Kadowaki M
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 80 号: 10 ページ: 1980-1989
  • DOI: 10.1080/09168451.2016.1166932
  • 査読あり
• [雑誌論文] 近位尿細管細胞と蛋白尿 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桑原頌治，細島康宏，忰田亮平，斎藤亮彦
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 81 ページ: 54-58
• [雑誌論文] メガリンと腎臓病の診断・治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斎藤亮彦
  • 雑誌名: 検査と技術 巻: 44(12) ページ: 1134-1136
• [雑誌論文] Benefits of a 12-week lifestyle modification program including diet and resistance exercise on albuminuria in diabetic Japanese populations (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Kabasawa K, Hosojima M, Yata Y, Saito M, Tanaka N, Tanaka J, Tanabe N, Narita I, Arakawa M, Saito A
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 19(6) 号: 6 ページ: 1076-1089
  • DOI: 10.1007/s10157-015-1103-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Megalin-mediated tubuloglomerular alterations in high-fat diet-induced kidney disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M，Kaneko R，Aoki H，Nakano D，Sasagawa T，Kabasawa H，Kaseda R，Yasukawa R，Ishikawa T，Suzuki A，Sato H，Kageyama S，Tanaka T，Kitamura N，Narita I，Komatsu M，Nishiyama A，Saito A
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: Nov 3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 腎・尿路系疾患の新規バイオマーカーの開発に向けた尿中細胞外小胞の応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斎藤亮彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 255(3) ページ: 209-213
• [雑誌論文] 腎・尿路系疾患と尿中細胞外小胞 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斎藤亮彦
  • 雑誌名: 月刊細胞 巻: 48(1) ページ: 13-16
• [雑誌論文] The endocytic receptor megalin and its associated proteins in proximal tubule epithelial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: De S, Kuwahara S, Saito A
  • 雑誌名: Membranes 巻: 4 号: 3 ページ: 333-355
  • DOI: 10.3390/membranes4030333
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of urinary full-length megalin in patients with IgA nephropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seki T, Asanuma K, Asao R, Nonaka K, Sasaki Y, Oliva Trejo JA, Kurosawa H, Hirayama Y, Horikoshi S, Tomino Y, Saito A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(12) 号: 12 ページ: e114400-e114400
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肥満関連腎症における脂肪毒性と尿細管傷害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細島康宏，忰田亮平，桑原頌治，斎藤亮彦
  • 雑誌名: 肥満研究 巻: Vol.20 No. 3 ページ: 149-153
• [学会発表] 2型糖尿病患者における尿中メガリンの腎予後予測能の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯田倫理，細島康宏，蒲澤佳子，桑原頌治，石川友美，忰田亮平，中村和利，鈴木芳樹，成田一衛，平山吉朗，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第28回日本糖尿病性腎症研究会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] Two forms of urinary megalin excretion are novel predictors of the progression of early-stage diabetic nephropathy in Type 2 diabetes mellitus (2016)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Hosojima M, Kabasawa K, Nakamura K, Kuwahara S, Ishikawa T, Kaseda R, Suzuki Y, Kurosawa H, Hirayama Y, Narita I, Saito A
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: McCormick Place(Chicago, USA)
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Megalin blockade with cilastatin suppresses drug-induced nephrotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M, Kaseda R, Goto S, Iida T, Saito A
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: McCormick Place(Chicago, USA)
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Study on the mechanism of renal tubular proteinuria in children with OCRL gene mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Suruda C, Tsuji S, Kino J, Yamanouchi S, Kimata T, Kurosawa H, Saito A, Kaneko K
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: McCormick Place(Chicago, USA)
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] The role of megalin in the generation of angiotensinⅡ from angiotensinogen in the kidney (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito A
  • 学会等名: ISH 2016 satellite symposium, Renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS 2016)
  • 発表場所: Congres Square Nihonbashi（Chuo-ku, Tokyo）
  • 年月日: 2016-09-23
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病患者における尿中メガリンの腎予後予測能の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯田倫理，細島康宏，蒲澤佳子，桑原頌治，石川友美，忰田亮平，中村和則，鈴木芳樹，成田一衛，黒澤寛之，平山吉朗，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 腎瘢痕のバイオマーカーとしての尿中メガリンの有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内壮作，木全貴久，辻章志，斎藤亮彦，金子一成
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] Mechanisms underlying urinary excretion of full-length and extracellular domain forms of megalin (2016)
  • 著者名/発表者名: De S, Kuwahara S, Hosojima M, Ishikawa T, Kaseda R, Yoshioka Y, Suzuki Y, Narita I, Ochiya T, Kurosawa H, Hirayama Y, Saito A
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Nephrology
  • 発表場所: Pacifico Yokohama(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] シスプラチン腎症発症予測マーカーとしての尿中メガリン (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤利恵，各務博，渡辺聡，阿部徹哉，細島康宏，忰田亮平，小屋俊之，菊地利明，成田一衛，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第113回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] 2型糖尿病患者におけるシタグリプチンによるアルブミン尿減少効果は近位尿細管機能の改善と関連する (2015)
  • 著者名/発表者名: 細島康宏，笹川泰司，蒲澤秀門，石川友美，桑原頌治，忰田亮平，鈴木芳樹，成田一衛，黒澤寛之，平山吉朗，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第27回日本糖尿病性腎症研究会
  • 発表場所: ベルサール汐留（東京都中央区）
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] 糖尿病腎症患者における尿中細胞外小胞の解析：全長型メガリンの尿中排泄機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: De Shankhajit，桑原頌治，細島康宏，石川友美，忰田亮平，吉岡祐亮，鈴木芳樹，成田一衛，落谷孝広，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第27回日本糖尿病性腎症研究会
  • 発表場所: ベルサール汐留（東京都中央区）
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] Mechanism of increased urinary full-length megalin excretion in type 2 diabetes mellitus patients with nephropathy (2015)
  • 著者名/発表者名: De S, Kuwahara S, Hosojima M, Ishikawa T, Kaseda R, Yoshioka Y, Suzuki Y, Narita I, Ochiya T, Saito A
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center(San Diego, USA)
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] Novel urinary biomarkers for detecting renal scar in children with febrile urinary tract infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimata T, Kaito T, Yamanouchi S, Kino J, Kurosawa H, Hirayama Y, Saito A, Kaneko K
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center(San Diego, USA)
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] Prospective cross-sectional and longitudinal observational study of urinary podocyte markers and urinary megalin in kidney disease of ANCA-associated vasculitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kajiyama H, Hiromura K, Lkuma D, Suwa J, Ikenouchi H, Kurosawa H, Hirayama Y, Hara M, Saito A, Nojima Y, Miura T
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center(San Diego, USA)
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] Megalin-dependent intrarenal generation of angiotensin Ⅱ induced by podocyte injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka T, Niimura F, Nishiyama A, Saito A, Yanagida M, Ichikawa I
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center(San Diego, USA)
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病性腎症患者における尿中細胞外小胞の解析：全長型メガリンの尿中排泄機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: Shankhajit De，桑原頌治，細島康宏，忰田亮平，吉岡祐亮，落合孝広，鈴木芳樹，成田一衛，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第22回新潟糖尿病性腎症研究会
  • 発表場所: 新潟大学医学部有壬記念会館（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] 糖尿病性腎症患者における尿中EV解析：全長型メガリンの尿中排泄機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斎藤亮彦，Shankhajit De，桑原頌治，細島康宏，石川友美，忰田亮平，吉岡祐亮，鈴木芳樹，成田一衛，落合孝広
  • 学会等名: 第7回日本RNAi研究会・第2回日本細胞外小胞学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島（広島県広島市）
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] 腎瘢痕のバイオメーカーとしての尿中メガリンの有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山内壮作，木全貴久，北尾哲也，木野仁郎，加藤正吾，辻章志，黒澤寛之，平山吉郎，斎藤亮彦，金子一成
  • 学会等名: 日本小児腎臓病学会学術集会第50回記念大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] デント病における尿中メガリン分画の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木野仁郎，木全貴久，山内壮作，北尾哲也，加藤正吾，辻章志，黒澤寛之，平山吉郎，斎藤亮彦，金子一成
  • 学会等名: 日本小児腎臓病学会学術集会 第50回記念大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] 高脂肪食負荷マウスの腎臓におけるメガリンを介する老化関連物質の蓄積 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原頌治，細島康宏，金子麗華，青木弘行，中野大介，忰田亮平，西山成，成田一衛，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] ANCA関連血管炎における尿中メガリンの横断的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梶山浩，井熊大輔，黒澤寛之，平山吉朗，池内秀和，廣村桂樹，野島美久，斎藤亮彦，三村俊英
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] ループス腎炎における新規尿中バイオマーカーmegalinの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井熊大輔，梶山浩，黒澤寛之，平山吉朗，池内秀和，廣村桂樹，野島美久，斎藤亮彦，三村俊英
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 糖尿病性腎症患者における尿中エクソソーム解析：全長型メガリンの排泄機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: De Shankhajit，桑原頌治，細島康宏，忰田亮平，吉岡祐亮，鈴木芳樹，成田一衛，落谷孝広，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 2型糖尿病患者におけるシタグリプチンによるアルブミン尿減少効果は近位尿細管機能の改善と関連する (2015)
  • 著者名/発表者名: 笹川泰司，細島康宏，蒲澤秀門，石川友美，桑原頌治，忰田亮平，鈴木芳樹，成田一衛，黒澤寛之，平山吉朗，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] Reduction of Albuminuria by Sitagliptin Is Associated with Improvement of Renal Proximal Tubular Function in Patients with Type 2 Diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosojima M, Sasagawa T, Kabasawa H, Ishikawa T, Kaseda R, Suzuki Y, Narita I, Kurosawa H, Hirayama Y, Saito A
  • 学会等名: American Diabetes Association’s 75th Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans Ernest N. Morial Convention Center(Boston, USA)
  • 年月日: 2015-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] 2型糖尿病患者（腎症1期～3期）におけるシタグリプチンの有効性についての観察研究：JUMP study (2015)
  • 著者名/発表者名: 細島康宏，笹川泰司，蒲澤秀門，石川友美，桑原頌治，忰田亮平，鈴木芳樹，成田一衛，黒澤寛之，平山吉朗，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 糖尿病性腎症患者におけるエクソサイトーシスを介した尿中全長型メガリンの排泄機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: De Shankhajit，桑原頌治，細島康宏，石川友美，忰田亮平，吉岡祐亮，落合孝広，鈴木芳樹，成田一衛，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 高脂肪食負荷マウスにおけるメガリンを介する腎臓の老化所見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原頌治，細島康宏，金子麗華，青木弘行，中野大介，忰田亮平，西山成，成田一衛，斎藤亮彦
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病性腎症研究会
  • 発表場所: ベルサール神田(東京都千代田区)
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] 近位尿細管エンドサイトーシス受容体メガリンと腎臓病研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 斎藤亮彦
  • 学会等名: 第46回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: TKP市ヶ谷カンファレンスセンター(東京都新宿区)
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 近位尿細管における蛋白再吸収・代謝機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 斎藤亮彦
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] IgA腎症患者における尿中メガリンの重要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関卓人，淺沼亮彦，浅尾りん，野中香苗，黒澤寛之，平山吉郎，斎藤亮彦，富野康日己
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [図書] タンパク質代謝臓器としての腎．In: Annual Review 腎臓2015（富野康日己，柏原直樹，成田一衛 編）: 131-136 (2015)
  • 著者名/発表者名: 忰田亮平，細島康宏，桑原頌治，斎藤亮彦
  • 総ページ数: 230
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Annual Review 腎臓2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細島康宏，桑原頌治，斎藤亮彦
  • 総ページ数: 294
  • 出版者: 中外医学社