非糖尿病・肥満関連腎症の病態生理の解明―早期診断指標、および早期治療介入の確立

• 研究課題/領域番号: 26461236
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50276250)
• 研究分担者: 脇野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50265823) ; 林 晃一 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (80164937)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: rho-kinase / mDia / p27 / proximal tubule / cell cycle / Rhoキナーゼ / RhoA / PHD2 / Rho / Cell Cycle / 虚血 / PHD / HIF / 肥満関連腎症 / 近位尿細管

研究成果の概要

近位尿細管Rho/Rhoキナーゼ経路の活性化は、メタボリック腎症の病態生理の起源であり、また、肥満関連腎症早期から近位尿細管細胞の肥大、空胞化がみられ、mDiaはそれら組織学的変化が観察される前から誘導される。後期においては、mDiaの誘導に代わりRhoキナーゼが誘導されるとともに、Cell Cycle制御因子のp27が抑制され、尿細管におけるCell Cycleはhyperplasticとなり、hypoplasticなcell cycleを呈する糖尿病性腎症と逆になることを見出した。これまでの研究結果を元に、「メタボリック腎症先制治療戦略」を確立することが今後の課題である。

研究成果

• [雑誌論文] Obesity-induced kidney injury is attenuated by amelioration of aberrant PHD2 activation in proximal tubules (2016)
  • 著者名/発表者名: Futatsugi K, Tokuyama H, Shibata S, Naitoh M, Kanda T, Minakuchi H, Yamaguchi S, Hayashi K, Minamishima YA, Yanagita M, Wakino S, Itoh H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 365331-12
  • DOI: 10.1038/srep36533
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Communication from Tubular Epithelial Cells to Podocytes through Sirt1 and Nicotinic Acid Metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Wakino S, Sakamaki Y, Muraoka H, Umino H, Minakuchi H, Yoshifuji A, Naitoh M, Shinozuka K, Futatsugi K, Urai H, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H.
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rev. Curr Hypertens Rev. 巻: 12 (2) ページ: 95-104
• [雑誌論文] Communication from Tubular Epithelial Cells to Podocytes through Sirt1 and Nicotinic Acid Metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Wakino S, Sakamaki Y, Muraoka H, Umino H, Minakuchi H, Yoshifuji A, Naitoh M, Shinozuka K, Futatsugi K, Urai H, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H.
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rev. 巻: *
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of adipose tissue asymmetric dimethylarginine/dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway in adipose tissue phenotype and metabolic abnormalities in subtotally nephrectomized rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Minakuchi H, Wakino S, Hosoya K, Sueyasu K, Hasegawa K, Shinozuka K, Yoshifuji A, Futatsugi K, Komatsu M, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 31(3) 号: 3 ページ: 413-423
  • DOI: 10.1093/ndt/gfv367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Sasamura H, Nakamura M, Sakamaki Y, Azegami T, Oguchi H, Tokuyama H, Wakino S, Hayashi K, Itoh H
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 88(4) 号: 4 ページ: 745-753
  • DOI: 10.1038/ki.2015.178
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Insulin resistance in chronic kidney disease is ameliorated by spironolactone in rats and humans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoya K, Minakuchi H, Wakino S (Corresponding Author), Fujimura K, Hasegawa K, Komatsu M, Yoshifuji A, Futatsugi K, Shinozuka K, Washida N, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 87 号: 4 ページ: 749-60
  • DOI: 10.1038/ki.2014.348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肥満症とCKD-その病態と管理 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳山博文、伊藤裕
  • 雑誌名: 肥満研究 巻: 20(3) ページ: 144-148
  • NAID: 40020321146
• [学会発表] 肥満関連腎症の近位尿細管Rho/Rhoキナーゼ/p27経路の果たす役割． (2016)
  • 著者名/発表者名: 内藤真規子、徳山博文、二木功治、脇野修、伊藤裕
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 肥満関連腎症の病態生理の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内藤真紀子、徳山博文、二木功治、脇野修、林晃一、伊藤裕
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 非糖尿病・肥満関連腎症の病態生理- 相対的虚血による尿細管間質障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 二木功治、徳山博文、内藤真紀子、脇野修、林晃一、伊藤裕
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 肥満関連腎症における近位尿細管Rho/Rhoキナーゼの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内藤真紀子
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] 非糖尿病・肥満関連腎症における病態生理－虚血に注目した尿細管間質障害の分析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 二木功治
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] 非糖尿病・肥満関連腎症の病態生理―相対的虚血による尿細管間質障害． (2015)
  • 著者名/発表者名: 二木功治、徳山博文、内藤真規子、林晃一、脇野修、伊藤裕
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 肥満関連腎症における近位尿細管Rho/Rhoキナーゼの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内藤真規子、徳山博文、二木功治、林晃一、脇野修、伊藤裕
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 腎不全に伴う脂肪組織機能障害と異所性脂肪沈着 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水口斉、脇野修、細谷幸司、藤村慶子、吉藤歩、長谷川一宏、神田武志、徳山博文、林晃一、伊藤裕
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 肥満関連腎症における近位尿細管Rho/Rhoキナーゼの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内藤真規子、徳山博文、二木功治、林晃一、脇野修、伊藤裕
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-23
• [図書] 内科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳山博文、伊藤裕
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 南江堂