血清尿酸値に影響を及ぼす遺伝子の解析に関する研究

• 研究課題/領域番号: 26461244
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 市田 公美 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (80183169)
• 連携研究者: 細谷 龍男 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (10125031) ; 細山田 真 帝京大学, 薬学部, 教授 (00291659) ; 松尾 洋孝 防衛医科大学校, 医学部, 講師 (00528292) ; 中村 真希子 東京薬科大学, 薬学部, 助教 (80447557)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 尿酸輸送体 / 高尿酸血症 / ABCG2 / GLUT9/SLC2A9 / 尿酸トランスポーター / プリン代謝

研究成果の概要

URAT1/SLC22A12とGLUT9/SLC2Aは近位尿細管における尿酸再吸収に働くトランスポーターで、この欠損は腎性低尿酸血症を引き起こす。URAT1/SLC22A12とGLUT9/SLC2A9の変異で、尿酸輸送能に影響を与えないと報告されていた変異を検討し、アフリカツメガエルの卵母細胞を用いた輸送実験の条件を変更することにより、変異による尿酸取り込みの減少を示し、腎性低尿酸血症を惹起する可能性を明らかにした。
ABCG2は尿酸の分泌に働くトランスポーターであり、この機能低下や欠損を認める一塩基多型により高尿酸血症を来たしやすくなる。血清尿酸値における、ABCG2の機能の重要性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] GWAS of clinically defined gout and subtypes identifies multiple susceptibility loci that include urate transporter genes (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Nakaoka H, Yamamoto K, Sakiyama M, Shaukat A, Toyoda Y, Okada Y, Ohkawa Y,他39名
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 76 号: 5 ページ: 869
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209632
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Meta-Analysis Confirms an Association between Gout and a Common Variant of Lrrc16a Locus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogata, H., H. Matsuo, M. Sakiyama, T. Higashino, M. Kawaguchi, A. Nakayama, M. Naito, H. Ooyama, K. Ichida and N. Shinomiya.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 27, no. 3 号: 3 ページ: 553-555
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1218413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple Gouty Tophi with Bone Erosion and Destruction: A Report of an Early-onset Case in an Obese Patient (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R, Yamaoka M, Nishizawa H, et al
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 9 ページ: 1071-1077
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7923
  • NAID: 130005632011
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel compound heterozygous mutation in the SLC22A12 (URAT1) gene in a Japanese patient associated with renal hypouricemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Ichida K
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 463 ページ: 119-121
  • DOI: 10.1016/j.cca.2016.10.025
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional analysis of novel allelic variants in URAT1 and GLUT9 causing renal hypouricemia type 1 and 2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mancikova A, Krylov V, Hurba O, et al
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 20 号: 4 ページ: 578-84
  • DOI: 10.1007/s10157-015-1186-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperuricemia in acute gastroenteritis is caused by decreased urate excretion via ABCG2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 31003-31003
  • DOI: 10.1038/srep31003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Febuxostat as a New Strong ABCG2 Inhibitor: Potential Applications and Risks in Clinical Situations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyata H*, Takada T*, Toyoda Y*, Matsuo H, Ichida K, Suzuki H.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 7 ページ: 518-518
  • DOI: 10.3389/fphar.2016.00518
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rare case of nephrocalcinosis in the distal tubules caused by hereditary renal hypouricaemia 3 months after kidney transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okabayashi Y, Yamamoto I, Komatsuzaki Y, et al
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 巻: 21 Suppl 1 号: S1 ページ: 67-71
  • DOI: 10.1111/nep.12774
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of a Human Npt1/Slc17a1 Missense Variant Which Increases Urate Export (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama, M., H. Matsuo, S. Nagamori, W. Ling, Y. Kawamura, A. Nakayama, T. Higashino, T. Chiba, K. Ichida, Y. Kanai and N. Shinomiya
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 35, no. 10-12 号: 10-12 ページ: 536-542
  • DOI: 10.1080/15257770.2016.1149192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Effects of URAT1/SLC22A12 Nonfunctional Variants, R90H and W258X, on Serum Uric Acid Levels and Gout/hyperuricemia Progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama M, Matsuo H, Shimizu S et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 20148-20148
  • DOI: 10.1038/srep20148
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study of clinically defined gout identifies multiple risk loci and its association with clinical subtypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 652-659
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-206191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hereditary Renal Hypouricemia Type 1 and Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Stiburkova B, Stekrova J, Nakamura M, Ichida K
  • 雑誌名: Am J Med Sci 巻: 350 ページ: 268-271
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 分子遺伝学的検査にて本邦初の変異と家族内発症が明らかになったLesch-Nyhan variantの一家系 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田 安史、山田 裕一、若松 延昭他
  • 雑誌名: 痛風と核酸代謝 巻: 39 ページ: 121-128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NPT1/SLC17A1 is a renal urate exporter in humans and its common gain-of-function variant decreases the risk of renal underexcretion gout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Matsuo H, Kawamura Y, Nagamori S, Nishiyama T, Wei L, Nakayama A, Nakamura T, Sakiyama M, Takada T, Taketani Y, Suma S, Naito M, Oda T, Kumagai H, Moriyama Y, Ichida K, Shimizu T, Kanai Y, Shinomiya N.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67(1) 号: 1 ページ: 281-287
  • DOI: 10.1002/art.38884
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Common dysfunctional variants of ABCG2 have stronger impact on hyperuricemia progression than typical environmental risk factors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 5227-5227
  • DOI: 10.1038/srep05227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Common Variant of Organic Anion Transporter 4 (<i>OAT4/SLC22A11</i>) Gene Is Associated with Renal Underexcretion Type Gout (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama M, et al.
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 29 号: 2 ページ: 208-210
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-13-NT-070
  • NAID: 130004463357
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Common variants of cGKII/PRKG2 are not associated with gout susceptibility. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama M, Matsuo H, et al.
  • 雑誌名: J Rheumatol 巻: 41 号: 7 ページ: 1395-1397
  • DOI: 10.3899/jrheum.131548
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 腹部超音波検査で診断された痛風腎症例の特徴とABCG2遺伝子変異 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川 元, 市田 公美, 大野 岩男他
  • 雑誌名: 痛風と核酸代謝 巻: 38 ページ: 117-128
  • NAID: 130005089277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 痛風のゲノムワイド関連解析：新規遺伝座を含めた10個の痛風関連遺伝子座の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中山 昌喜、松尾 洋孝、崎山 真幸他
  • 学会等名: 第50回 日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-02-16
• [学会発表] 尿酸トランスポーターABCG2を介したヒト腸管からの尿酸排泄の証明：小腸上皮障害のマーカーとしての血清尿酸値の重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松尾 洋孝、大山 恵子、崎山 真幸他
  • 学会等名: 第50回 日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-02-16
• [学会発表] URAT1/SLC22A12遺伝子の機能消失型変異が血清尿酸値および痛風・高尿酸血症の発症に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 崎山 真幸、松尾 洋孝、清水 聖子他
  • 学会等名: 第50回 日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-02-16
• [学会発表] 膜輸送体ABCG2/BCRPによる尿酸輸送と高尿酸血症・痛風 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田 龍平, 鈴木 洋史, 松尾 洋孝, 市田 公美
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 痛風・尿酸代謝研究 最近の進歩：From Bench to Bedside 腎外排泄低下型高尿酸血症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 市田 公美
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] ABCG2機能低下は尿酸の腎排泄及び腎外排泄の低下により高尿酸血症を引き起こす (2015)
  • 著者名/発表者名: 松尾 洋孝, 中山 昌喜, 崎山 真幸他
  • 学会等名: 第48回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-19 – 2015-02-20
• [学会発表] 高尿酸血症の発症における生活習慣とABCG2遺伝子の影響力の比較 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中山 昌喜, 松尾 洋孝, 高田 雄三他
  • 学会等名: 第48回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-19 – 2015-02-20
• [学会発表] 腎尿酸排泄輸送体遺伝子NPT1/SLC17A1の機能獲得型変異は痛風発症に保護的に働く (2015)
  • 著者名/発表者名: 千葉 俊周, 松尾 洋孝, 河村 優輔他
  • 学会等名: 第48回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-19 – 2015-02-20
• [学会発表] 腹部超音波検査で診断された痛風腎症例の特徴とABCG2遺伝子変異 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川 元, 市田 公美, 大野 岩男他
  • 学会等名: 第48回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-19 – 2015-02-20
• [学会発表] 尿酸トランスポーターURAT1遺伝子重複変異モデルにおける尿酸輸送活性及びURAT1発現局在の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村 真希子, Blanka Stiburkova, 木村 徹他
  • 学会等名: 第48回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-19 – 2015-02-20
• [学会発表] Gout and hyperuricemia in terms of urate transporter disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichida K
  • 学会等名: Hyperuricemia and Cardio-Kidney Disease Forum 2015 in Okinawa
  • 発表場所: Okinawa
  • 年月日: 2015-02-07 – 2015-02-08
  • 招待講演
• [学会発表] 尿酸排泄輸送体ABCG2遺伝子の機能低下型変異は腎排泄低下型と腎負荷型高尿酸血症の両方の原因となる (2014)
  • 著者名/発表者名: 松尾 洋孝, 中山 昌喜, 崎山 真幸他
  • 学会等名: 日本遺伝子診療学会第21回大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] 高尿酸血症の発症においてABCG2遺伝子変異による影響は生活習慣より強い (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山 昌喜, 松尾 洋孝, 中岡 博史他
  • 学会等名: 日本遺伝子診療学会第21回大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] ワークショップ2 尿酸代謝のnew frontier 尿酸異常症の病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市田 公美
  • 学会等名: 第44回日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25