小胞輸送異常に着目したパーキンソン病の分子病態解析

• 研究課題/領域番号: 26461263
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 長谷川 隆文 東北大学, 大学病院, 講師 (70361079)
• 連携研究者: 永井 義隆 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60335354)
• 研究協力者: 菅野 直人 東北大学, 大学病院, 助教 (30509550)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: パーキンソン病 / PARK17 / VPS35 / レトロマー / エンドソーム / カテプシンD / アルファシヌクレイン / ショウジョウバエモデル / メンブレントラフィック / DNAJC13 / αシヌクレイン / アクチン / 神経変性 / 神経変性疾患 / プリオン仮説 / 小胞輸送 / ESCRT / 異常タンパク凝集 / コンディショナルノックアウトマウス / 異常蛋白伝播 / 多系統萎縮症 / シヌクレイノパチー

研究成果の概要

本研究では、PARK17家族性パーキンソン病（PD）原因遺伝子VPS35異常によるPD病態発症機序を明らかにする目的で細胞・動物モデルを用いた生化学的解析を行い、以下の事実を明らかにした。 (1) 培養細胞におけるVPS35サイレンシングはCI-MPRの輸送異常を伴うレトロマー障害を来すのと同時に、(2) CTSDの成熟障害ならびにリソソーム内へのaSYN蓄積を誘発した。加えてヒト野生型aSYN TgハエにおけるハエVPS35サイレンシングにより、(3) ハエ脳内に不溶性aSYNが蓄積し、神経細胞内のaSYN陽性凝集体が増加すること、さらに (4) 複眼変性・加齢に伴う運動機能悪化を確認した。

研究成果

• [国際共同研究] The University of British Columbia(カナダ)
• [雑誌論文] Longitudinal study of cognitive and cerebral metabolic changes in Parkinson's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Hosokai Y, Nishio Y, Kikuchi A, Hirayama K, Suzuki K, Hasegawa T, Aoki M, Takeda A, Mori E.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 372 ページ: 288-293
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.11.068
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo visualization of tau pathology using 18F-THK5351 PET in corticobasal syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Kobayashi M, Tano O, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Ezura M, Hiraoka K, Mugikura S, Takase K, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, HArai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A，Aoki M.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 87 号: 22 ページ: 2309-2316
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000003375
  • 査読あり
• [雑誌論文] ESCRT-0 dysfunction compromises autophagic degradation of protein aggregates and facilitates ER stress-mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima R, Hasegawa T, Tamai K, Sugeno N, Yoshida S, Kobayashi J, Kikuchi A, Baba T, Futatsugi A, Sato I, Satoh K, Takeda A, Aoki M and Tanaka N
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 24997-24997
  • DOI: 10.1038/srep24997
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] On the utility of MIBG SPECT/CT in evaluating cardiac sympathetic dysfunction in Lewy body diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Odagiri H, Baba T, Nishio Y, Iizuka O, Matsuda M, Inoue K, Kikuchi A, Hasegawa T, Aoki M, Takeda A, Taki Y, Mori E
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11(4) 号: 4 ページ: 0152746-0152746
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0152746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] パーキンソン病と細胞内輸送 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 雑誌名: 脳21 巻: Vol.19 No.4 ページ: 27-31
• [雑誌論文] 検査からみる神経疾患－神経疾患とエクソソーム (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 34 ページ: 1388-1390
• [雑誌論文] αシヌクレイン細胞間伝播を制御する小胞輸送機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 隆文
  • 雑誌名: 最新醫學 巻: 71 ページ: 46-50
• [雑誌論文] A Japanese multicenter survey characterizing pain in Parkinson's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo SI, Hamada S, Maeda T, Uchiyama T, Hashimoto M, Nomoto N, Kano O, Takahashi T, Terashi H, Takahashi T, Hatano T, Hasegawa T, Baba Y, Sengoku Rl, Watanabe H, Kadowaki T, Inoue M, Kaneko S, Shimura H, Nagayama H
  • 雑誌名: Journal of The Neurological Science 巻: 365 ページ: 162-166
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.04.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] パーキンソン病診療up date 1. プリオン仮説 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 隆文
  • 雑誌名: Pharma Medica 巻: 33 ページ: 9-13
• [雑誌論文] 特集：パーキンソン病の治療-パーキンソン病の発症機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅野 直人、長谷川 隆文
  • 雑誌名: Current Therapy 巻: 33 ページ: 14-19
• [雑誌論文] K63-linked ubiquitination by E3 Ubiquitin Ligase Nedd4-1 facilitates endosomal sequestration of internalized alpha-synuclein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugeno N, Hasegawa T, Tanaka N, Fukuda M, Wakabayashi K, Oshima R, Konno M, Miura E, Kikuchi A, Baba T, Anan T, Nakao M, Geisler S, Aoki M, Takeda A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 26 ページ: 18137-18151
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.529461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] VPS35 dysfunction impairs lysosomal degradation of α-synuclein and exacerbates neurotoxicity in a Drosophila model of Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura E, Hasegawa T, Konno M, Suzuki M, Sugeno N, Fujikake N, Geisler S, Tabuchi M, Oshima R, Kikuchi A, Baba T, Wada K, Nagai Y, Takeda A, Aoki M.
  • 雑誌名: Neurobio Dis 巻: 71 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2014.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1.Neural Substrates of Cognitive Subtypes in Parkinson's Disease: A 3-Year Longitudinal Study (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoji Y¸ Nishio Y, Baba T, Uchiyama M, Yokoi K, Ishioka T, Hosokai Y, Hirayama K, Fukuda H, Aoki M, Hasegawa T, Takeda A, Mori E.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(10) 号: 10 ページ: e110547-e110547
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Olfactory dysfunction and dementia in Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda A, Baba T, Kikuchi A, Hasegawa T, Sugeno N, Konno M, Miura E, Mori E.
  • 雑誌名: J Parkinsons Dis 巻: 4 号: 2 ページ: 181-187
  • DOI: 10.3233/jpd-130277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhinorrhea in Parkinson's disease: a consecutive multicenter study in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kano O, Yoshioka M, Nagayama H, Hamada S, Maeda T, Hasegawa T, Kadowaki T, Sengoku R, Terashi H, Hatano T, Nomoto N, Inoue M, Shimura H, Takahashi T, Uchiyama T, Watanabe H, Kaneko S, Takahashi T, Baba Y, Kubo S; Young Japanese Expert Group for Parkinson's Disease and Movement Disorders: YJ-EXPANDS.
  • 雑誌名: Journal of Neurological Science 巻: 343 号: 1-2 ページ: 88-90
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.05.039
  • 査読あり
• [学会発表] 動物モデルと治療薬の展望：異常タンパク伝播機構から考えるシヌクレイノパチー疾患修飾療法の展望. (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第10回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都（京都ホテルオークラ）
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] ESCRT-0 dysfunction compromises autophagic degradation of protein aggregates and facilitates ER stress-mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Oshima R, Tamai K, Takeda A, Tanaka N, Aoki M
  • 学会等名: The 20th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: ベルリン、ドイツ
  • 年月日: 2016-06-19
  • 国際学会
• [学会発表] Movement disorders update: Membrane trafficking and Parkinson’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸（神戸コンベンションセンター）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Forebrain-specific knockout of ESCRT-0/Hrs disrupts protein quality control and facilitates ER stress-mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima R, Hasegawa T, Tamai K, Takeda A, Tanaka N, Aoki M
  • 学会等名: The 5th Asian and Oceanian Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: マニラ、フィリピン
  • 年月日: 2016-03-12
  • 国際学会
• [学会発表] Membrane trafficking in neuronal maintenance and degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: Brain Protein Aging and Dementia Control: 1st International Workshop 2016
  • 発表場所: 名古屋（名古屋大学鶴友会館）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MSAの治療実現のために、何が必要か？: MSAの病態修飾療法－課題と希望. (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸（神戸コンベンションセンター）
• [学会発表] パーキンソン病における髄液エキソソーム中microRNA発現プロファイリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 隆文
  • 学会等名: 第33回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] Knockdown of ESCRT-0 disrupts protein quality control and promotes ER stress-mediated neuronal cell death (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Oshima R, Sugeno N, Tamai K, Kikuchi A, Takeda A, Tanaka N, Aoki M
  • 学会等名: Neuroscience 2015
  • 発表場所: シカゴ、米国
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] CSF derived exosomal microRNA profile in patients with Parkinson’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Sugeno N, Akio Kikuchi1, Oshima R, Yoshida S, Takeda A, Aoki M
  • 学会等名: The MDS 19th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: サンディエゴ、米国
  • 年月日: 2015-06-14
  • 国際学会
• [学会発表] 教育講演：「αシヌクレインと細胞毒性発現メカニズム」αシヌクレインプリオン仮説の基礎－αシヌクレイン吸収・分泌のメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 隆文
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟コンベンションセンター（新潟）
  • 年月日: 2015-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] How does exogenous alpha-synuclein get access to the endogenous alpha-synuclein proteins? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: 2015 MDS course Alpha-Synuclein: The Gateway to Parkinsonism
  • 発表場所: Innsbruck, Austria
  • 年月日: 2015-02-11 – 2015-02-13
  • 招待講演
• [学会発表] Functional ESCRT machinery is required for the clearance of aggregate-prone proteins associated with neurodegenerative diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: th Asian and Oceanian Parkinson's disease and movement disorders congress
  • 発表場所: Pattaya, Thailand
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] Aberrant Vesicular Trafficking In Parkinson’s disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: The 2nd East Asia German Alumni Symposia in Life Science
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] Role of ESCRT machinery in the clearance of aggregate-prone proteins associa ted with neurodegenerative diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: 第87回 生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Retromer dysfunction as an emerging mechanism of Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] Vesicular trafficking defect in the pathogenesis of Parkinson’s disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: 2014 ICME International Conference on Complex Medical Engineering
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2014-07-26 – 2014-07-29
  • 招待講演
• [学会発表] VPS35 dysfunction impairs lysosomal degradation of [alpha]-synuclein and exacerbates neurotoxicity in a drosophila model of Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: The MDS 18th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2014-06-08 – 2014-06-12
• [学会発表] Nedd4 regulates internalization and endosomal targeting of alpha-synuclein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Sugeno N, Tanaka N, Fukuda M, Wakabayashi K, Oshima R, Konno M, Miura E, Kikuchi A, Baba T, Anan T, Nakao M, Geisler S, Takeda A, Aoki M
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [図書] Annual Review神経2016 II.本年の動向 7)シヌクレイノパチーの新たな病態仮説・治療ターゲット-異常タンパク伝播 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 隆文
  • 総ページ数: 275
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 小胞輸送制御因子ESCRTの異常が神経細胞死を引き起こす
  • URL: http://www.tohoku.ac.jp/japanese/2016/04/press20160425-04.html