dynactin-1ノックアウトマウスを用いた孤発性ALSの病態解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 26461269
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 河合 香里 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (80398007)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
• 連携研究者: 勝野 雅央 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50402566)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ALS / dynactin-1 / ノックアウトマウス / 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / モデルマウス / 脳神経外科 / 孤発性ALS / 脳神経疾患

研究成果の概要

運動ニューロン特異的dynactin-1ノックアウトマウスを用いて、孤発性ALSの病態解明を目的とし、脊髄前角運動ニューロン中に観察されたユビキチン陽性封入体内のユビキチン化タンパク質の同定とグリア細胞活性化によるALS病態の増悪機序について検討した。
ユビキチン化タンパク質は同定に至ることができず、ユビキチン化タンパク質の回収方法を改善する必要があった。病期とグリアの活性化時期についての検討では、グリアの活性化が振戦、運動機能低下などの神経症候よりも早い段階で既に起こっていることが明らかとなった。今後、細胞障害性サイトカイン放出と病態進行との関連についての検討が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Marked Involvement of the Striatal Efferent System in TAR DNA-Binding Protein 43 kDa-Related Frontotemporal Lobar Degeneration and Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Riku Y., Watanabe H., Yoshida M., Mimuro M., Iwasaki Y., Masuda M., Ishigaki S., Katsuno M., Sobue G.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: in press 号: 8 ページ: 801-811
  • DOI: 10.1093/jnen/nlw053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased Peak Expiratory Flow Associated with Muscle Fiber-Type Switching in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Hashizume A, Hijikata Y, Inagaki T, Suzuki K, Kondo N, Kawai K, Noda S, Nakanishi H, Banno H, Hirakawa A, Koike H, Halievski K, Jordan CL, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(12) 号: 12 ページ: e0168846-e0168846
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168846
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exosome secretion is a key pathway for clearance of pathological TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y,, Eid L,, Parent M,, Soucy G,, Bareil C,, Riku Y,, Kawai K,, Takagi S,, Yoshida M,, Katsuno M,, Sobue G., Julien JP.
  • 雑誌名: Brain 巻: 139 号: 12 ページ: 3187-3201
  • DOI: 10.1093/brain/aww237
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Motor neuron-specific dynactin-1 knockout mice exhibit ALSlike neurodegeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kawai, Masahisa Katsuno, Kensuke Ikenaka, Yohei Iguchi, Ryu Katsumata, Kunihiko Araki, Fumiaki Tanaka, Gen Sobue
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県 神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Perspectives on therapeutic research for ALS (2016)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: ALS病治療戦略国際シンポジウム
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2016-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] dynactin-1ノックアウトマウスにおける進行性運動機能障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河合香里、池中建介、勝野雅央、井口洋平、荒木邦彦、田中章景、祖父江元
  • 学会等名: 第33回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] 神経変性疾患のdisease-modifying therapy開発をめざして (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第74回学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-10-14
  • 招待講演
• [学会発表] Pathogenesis of neurodegeneration in motor neuron-specific dynactin-1 knockout mice (2015)
  • 著者名/発表者名: 河合香里、池中建介、勝野雅央、井口洋平、勝又竜、田中章景、祖父江元
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] dynactin-1ノックアウトマウスを用いた孤発性ALSの病態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河合香里、池中建介、勝野雅央、井口洋平、勝又竜、田中章景、祖父江元
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] 神経変性疾患のdisease-modifying therapyへの展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患のdisease-modifying therapy開発をめざして (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] dynactin-1ノックアウトマウスを用いた孤発性ALSの病態解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河合香里、池中建介、勝野雅央、井口洋平、勝又竜、田中章景、祖父江元
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24