血管新生とSema3Eをターゲットとした進行型多発性硬化症治療の試み

• 研究課題/領域番号: 26461293
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 奥野 龍禎 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00464248)
• 研究分担者: 中辻 裕司 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (20332744) ; 甲田 亨 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (70626134) ; 多田 智 大阪大学, 微生物病研究所, 招へい研究員 (70626530)
• 連携研究者: 望月 秀樹 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90230044) ; 熊ノ郷 淳 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10294125)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 筋萎縮性側索硬化症 / Sema3E / 虚血 / 低酸素 / 血流 / 神経変性 / セマフォリン / EAE / 血管 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎

研究成果の概要

進行型多発性硬化症（ＭＳ）は神経変性疾患としての側面が強く、有効な治療法は確立していないため、新たな治療法の開発が切望されていた。ＭＳにおいては病巣の血流低下が病態に重要な役割を果たすことが示唆されているが、我々は血管新生を抑制するSema3Eが一部の多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症患者の髄液中で増加すること、Sema3E欠損マウスにおいて実験的自己免疫性脳脊髄炎が形象化することを見出し、血流と神経変性疾患について本研究で検討した。神経変性に対する血流増加の効果を検討するためプロスタサイクリンアゴニストをＡＬＳのモデルマウスでに投与したところ有意に改善し血流増加の有効性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Polarization of M2 macrophages requires Lamtor1 that integrates cytokine and amino-acid signals. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Nada S, Takegahara N, OkunoT, NojimaS, Kang S, Ito D, Morimoto K, Morimoto K, Hosokawa T, Hayama Y, Mitsui Y, Sakurai N, Sarashina-Kida H, Nishide M, Maeda Y, Takamatsu H, Okuzaki D, Yamada M, Okada M, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 13130-13130
  • DOI: 10.1038/ncomms13130
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-kB activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Kinehara Y, Okuno T, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 25738-25738
  • DOI: 10.1038/srep25738
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of gut microbiota and diet in EAE and MS (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥野、木下、中辻、望月
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Neuroimmunology 巻: 6 ページ: 30-37
  • DOI: 10.1111/cen3.12270
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] mTOR Complex Signaling through the SEMA4A-Plexin B2 Axis Is Required for Optimal Activation and Differentiation of CD8+ T Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Nojima S*, Nishide M, Okuno T, Takamatsu H, Kang S, Kimura T, Yoshida Y, Morimoto K, Maeda Y, Hosokawa T, Toyofuku T, Ohshima J, Kamimura D, Yamamoto M, Murakami M, Morii E, Rakugi H, Isaka Y, Kumanogoh A*. (* correspondence)
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 195 ページ: 934-43
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1403038
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dietary Yeasts Reduce Inflammation in Central Nerve System via Microflora. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takata K, Tomita T, Okuno T, Kinoshita M, Koda T, Honorat JA, Takei M, Hagihara K, Sugimoto T, Mochizuki H, Sakoda S, Nakatsuji Y
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: ２ ページ: 55-56
  • DOI: 10.1002/acn3.153
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 11C-acetate PET imaging in patients with multiple sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takata K, Kato H, Shimosegawa E, Okuno T, Koda T, Sugimoto T, Mochizuki H, Hatazawa J, Nakatsuji Y.
  • 雑誌名: PLoSONE 巻: 9
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111598
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Partial suppression of M1microglia by Janus kinase 2 inhibitor does not protect against neurodegeneration in animal models of amyotrophic lateral sclerosi (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Okuno T, Hitoshi Y, Yasui T, Honorat J, Takata K, Koda T, Shimagami H, Chi-Jing C, Namba A,Sugimoto T, Sakoda S, Mochizuki H, Kikutani H, Nakatsuji Y
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 11 ページ: 179-179
  • DOI: 10.1186/s12974-014-0179-2
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [学会発表] 多発性硬化症治療選択バイオマーカーＳｅｍａ４Ａ～フィンゴリモドとの相関について (2016)
  • 著者名/発表者名: 甲田 亨、奥野 龍禎、中辻 裕司、宮崎雄生、新野正明、深沢俊行、南波明子，山下 和哉、清水幹人、熊ノ郷淳、佐古田三郎、望月 秀樹．
  • 学会等名: 第28回 日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2016-09-29
  • 招待講演
• [学会発表] 多発性硬化症患者における血清Sema4A値高値群の臨床的特徴． (2016)
  • 著者名/発表者名: 南波 明子，山下 和哉，甲田 亨，奥野 龍禎，熊ノ郷 淳，中辻 裕司，望月 秀樹．
  • 学会等名: 57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 多発性硬化症患者における血清Sema4A高値群の臨床的特徴と、IFN-β開始後5年間のNEDA達成率． (2016)
  • 著者名/発表者名: 南波明子，奥野龍禎，甲田亨，宮崎雄生，新野正明，宮本勝一，楠進，熊ノ郷淳，中辻裕司，望月秀樹
  • 学会等名: 第28回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] NMOsdにおいて血中Sema4Aは増加する (2016)
  • 著者名/発表者名: 榊原佳織，奥野 龍禎，甲田 亨，宮崎雄生，新野正明，宮本勝一，楠進，深沢俊行，熊ノ郷淳，望月 秀樹 中辻 裕司．
  • 学会等名: 第28回 日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] Involvement of Sema4A in multiple sclerosis and neuromyelitis optica. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Okuno, Toru Koda, Katsuichi Miyamoto, Kazushiro Takata, Josephe A. Honorat, Susumu Kusunoki, Atsushi Kumanogoh, Yuji Nakatsuji, Hideki Mochizuki.
  • 学会等名: The 12th International Congress of Neuroimmunology.
  • 発表場所: Ｍainz, Ｇermany
  • 年月日: 2014-11-09 – 2014-11-13
• [学会発表] 血清Sema4A増加を示すNMO spectrum disordersの臨床的特徴の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥野龍禎、甲田亨、宮本勝一、中辻裕司、高田和城、オノラ ジョセフ、木下允、楠進、熊ノ郷淳、望月秀樹
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-22
• [学会発表] プロスタグランジンI2 アゴニストであるONO-1301はALSモデル動物の神経変性を抑制する。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 多田智、安居輝人、奥野龍禎、中辻裕司、酒井芳紀、宮川繁、澤芳樹、菊谷仁、佐古田三郎、望月秀樹
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-22
• [図書] Neuromyelitis Optica:Diagnosis and Treatment. Neuroimmunological Disease (Kusunoki S). (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatuji Y, Kinoshita M, Okuno T, Takata K, Koda T, Honorat JA, Sakoda S, Mochizuki H.
  • 出版者: Springer
• [図書] 神経系の慢性炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥野龍禎 島上洋 望月秀樹
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 北隆館