新規運動ニューロン病遺伝子TFG解析と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 26461294
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 瓦井 俊孝 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 講師 (50614137)
• 研究分担者: 梶 龍兒 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (00214304)
• 連携研究者: 井本 逸勢 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (30258610) ; 田嶋 敦 金沢大学, 医学系, 教授 (10396864)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 運動ニューロン病 / TFG / 運動ニューロン死 / 細胞内輸送 / 凝集体形成 / 小胞体 / ゴルジ体 / 筋萎縮性側索硬化症 / 痙性対麻痺 / 末梢神経障害

研究成果の概要

TFG変異による近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチーの疾患特異的iPS細胞モデルにおいてproteasomeの異常が生じていることを明らかにした。さらに、疾患マウスモデル(Transgenic mouse, Tg)において、マウスモデルにおいて神経細胞内にTFG, Optineurin, TAR DNA binding protein 43 (TDP-43) 陽性凝集体を再現させることができた。治療の試みとして、phenylbutyrateがautophagyを活性化させて神経細胞内凝集体を減らし、症状も改善する作用があるか、TFG Tg miceを使って研究を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Proteasome impairment in neural cells derived from HMSN-P patient iPSCs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami N, Imamura K, Izumi Y, Egawa N, Tsukita K, Enami T, Yamamoto T, Kawarai T, Kaji R, Inoue H.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 10 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s13041-017-0286-y
  • NAID: 120005971847
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies a novel intronic mutation in ENG that cause recurrence of pulmonary arteriovenous malformations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawarai T, Saji N, Miyamoto R, Sato T, Morino H, Orlacchio A, Oki R, Kimura K and Kaji R.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 351 号: 1-2 ページ: 231-233
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.02.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hereditary spastic paraplegia: a novel mutation and expansion of the phenotype variability in SPG10. (2014)
  • 著者名/発表者名: Laura Carosi,Temistocle Lo Giudice, Martina Di Lullo, Federica Lombardi, Carla Babalini, Fabrizio Gaudiello, Girolama Alessandra Marfia, Roberto Massa, Toshitaka Kawarai, Antonio Orlacchio.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 85 号: 6 ページ: 989-921
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-308625
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of deep brain stimulation in an adolescent patient with DYT11 myoclonus-dystonia (2014)
  • 著者名/発表者名: 2.Kimura Y, Mihara M, Kawarai T, Kishima H, Sakai N, Takahashi M and Mochizuki H
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 2 号: 2 ページ: 57-59
  • DOI: 10.1111/ncn3.75
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DYT6 in Japan-genetic screening and clinical characteristics of the patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto R, Koizumi H, Morino H, Kawarai T, Maruyama H, Mukai Y, Miyashiro A, Sako W, Izumi Y, Kawakami H, Kaji R.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 29 号: 2 ページ: 278-280
  • DOI: 10.1002/mds.25745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hereditary spastic paraplegia: Clinical-genetic characteristics and evolving molecular mechanisms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Temistocle Lo Giudice, Federica Lombardi, Filippo Maria Santorelli, Toshitaka Kawarai and Antonio Orlacchio.
  • 雑誌名: Exp Neurol. 巻: 261 ページ: 518-539
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2014.06.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Animal model of HMSN-P (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Oki, Akie Tanabe, Toshitaka Kawarai, Nobuyuki Oka, Yuishin Izumi and Ryuji Kaji
  • 学会等名: The 57th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Clinicopathological features of HMSN-P in the Kansai area of Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshitaka Kawarai, Koji Fujita, Yuishin Izumi, Mari Yoshida and Ryuji Kaji. Clinicopathological features of HMSN-P in the Kansai area of Japan
  • 学会等名: The 57th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] TFG変異による運動ニューロン疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 瓦井俊孝
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] 精神運動発育遅滞を伴う家族性小脳失調症で見つかったVWA3B遺伝子変異 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瓦井俊孝、田嶋敦、黒田由紀子、佐治直樹、寺澤英夫、清水洋孝、喜多也寸志、Antonio Orlacchio、宮本亮介、和泉唯信、三ツ井貴夫、井本逸勢、梶龍兒
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • 発表場所: タワーホテル船堀 (東京都江戸川区）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] VWA3B mutated in a family with cerebellar ataxia with psychomotor retardation (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshitaka Kawarai, Atsushi Tajima, Yukiko Kuroda, Naoki Saji, Hideo Terasawa, Hirotaka Shimizu, Yasushi Kita, Antonio Orlacchio, Ryosuke Miyamoto, Yuishin Izumi, Takao Mitsui, Issei Imoto and Ryuji Kaji.
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [図書] 神経内科 (2015)
  • 著者名/発表者名: 瓦井俊孝
  • 総ページ数: 456
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 新規運動ニューロン病遺伝子TFGの機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 瓦井俊孝
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: ブレインサイエンス振興財団
• [図書] 神経内科 (2015)
  • 著者名/発表者名: 瓦井俊孝, 森垣龍馬, 沖 良祐, 和泉唯信, 後藤 惠, 梶 龍兒
  • 総ページ数: 456
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] ブレインサイエンス・レビュー2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 瓦井俊孝
  • 総ページ数: 252
  • 出版者: ブレインサイエンス振興財団