自然免疫を標的とする脳梗塞治療の研究

• 研究課題/領域番号: 26461301
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 福岡歯科大学
• 研究代表者: 大星 博明 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (10311838)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 脳梗塞 / 自然免疫 / マクロファージ / DAMPs / スカベンジャー受容体 / 遺伝子治療 / 周皮細胞

研究成果の概要

脳梗塞増悪過程において、浸潤マクロファージとγδT細胞が自然免疫高として関与すること、この自然免疫の惹起にペルオキシレドキシン(PRX)が障害関連分子パターン (DAMPs)として働くことを我々は最近明らかにしている。本研究では、脳梗塞増悪過程に寄与するこれらの自然免疫の終息機転について遺伝子改変動物を用いて解析を行った。その結果、PRXなどのDAMPsを浸潤マクロファージが除去する機構として、転写因子MAFBとクラスAスカベンジャー受容体MSR1が寄与していること、さらにその活性化を促進する治療が炎症の早期終息を介して、細胞障害の軽減と機能回復に有用であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Secular trends in the incidence of end-stage renal disease and its risk factors in Japanese patients with immunoglobulin A nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ninomiya T, Katafuchi R, Masutani K, Tsuchimoto A, Tokumoto M, Hirakata H, Ooboshi H, Kitazono T, Tsuruya K
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 963-971
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mafb prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of danger signals through MSR1. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1)Shichita T, Ito M, Morita R, Komai K, Noguchi Y, Ooboshi H, Koshida R, Takahashi S, Kodama T, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: in press 号: 6 ページ: 723-732
  • DOI: 10.1038/nm.4312
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypercalcemia induced acute kidney injury in an elderly patient with osteoporosis who received alphacalcidol in response to denosumab-induced hypocalcemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Matsuo M, Tokumoto M, Ooboshi H
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 巻: 22 号: 7 ページ: 572-573
  • DOI: 10.1111/nep.12843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Left Atrial Size and Long‐Term Risk of Recurrent Stroke After Acute Ischemic Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogata Toshiyasu、Matsuo Ryu、Kiyuna Fumi、Hata Jun、Ago Tetsuro、Tsuboi Yoshio、Kitazono Takanari、Kamouchi Masahiro、the FSR Investigators
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association Between Onset-to-Door Time and Clinical Outcomes After Ischemic Stroke (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Ryu、Yamaguchi Yuko、Matsushita Tomonaga、Hata Jun、Kiyuna Fumi、Fukuda Kenji、Wakisaka Yoshinobu、Kuroda Junya、Ago Tetsuro、Kitazono Takanari、Kamouchi Masahiro、on behalf of the Fukuoka Stroke Registry Investigators†
  • 雑誌名: Stroke 巻: 48 号: 11 ページ: 3049-3056
  • DOI: 10.1161/strokeaha.117.018132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of blood urea nitrogen to creatinine ratio on mortality and morbidity in hemodialysis patients: The Q-Cohort Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ninomiya T, Taniguchi M, Tokumoto M, Masutani K, Ooboshi H, Kitazono T, Tsuruya K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 14910-14910
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14205-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total phosphate elimination is negatively associated with increased serum fibroblast growth factor 23 levels in patients who undergo peritoneal dialysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tsuruya K, Tokumoto M, Yoshida H, Tatsumoto N, Ooboshi H, Kitazono T
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: 21 号: 1 ページ: 71-78
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12478
  • 査読あり
• [雑誌論文] DAMPs (damage-associated molecular patterns)と炎症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大星博明、七田崇
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 74 ページ: 573-578
• [雑誌論文] Comparison of oral versus intravenous vitamin D receptor activator in reducing infection-related mortality in hemodialysis patients: the Q-Cohort Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ninomiya T, Taniguchi M, Fujisaki K, Tokumoto M, Hirakata H, Ooboshi H, Kitazono T, Tsuruya K
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 31 号: 7 ページ: 1152-1160
  • DOI: 10.1093/ndt/gfw205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors associated with the serum myostatin level in patients undergoing peritoneal dialysis: potential effects of skeletal muscle mass and vitamin d receptor activator use (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tsuruya K, Yoshida H, Tokumoto M, Ueki K, Ooboshi H, Kitazono T
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int 巻: 99 号: 1 ページ: 13-22
  • DOI: 10.1007/s00223-016-0118-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Very low protein diet enhances inflammation, malnutrition, and vascular calcification in uremic rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tokumoto M, Tatsumoto N, Tsuruya K, Kitazono T, Ooboshi H
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 146 ページ: 117-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pseudohyperchloraemia caused by long-term use of analgesic containing bromovaleryl urea. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tokumoto M, Ooboshi H
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 巻: 21 号: 2 ページ: 161-2
  • DOI: 10.1111/nep.12566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of basic FGF in the upregulation of PDGFRβ in pericytes after ischemic stroke (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Arimura K, Nishimura A, Tachibana M, Yoshikawa Y, Makihara N, Wakisaka Y, Kuroda J, Kamouchi M, Ooboshi H, Kitazono T, Ago T
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1630 ページ: 98-108
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.11.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fetuin-A decrease induced by a low-protein diet enhances vascular calcification in uremic rats with hyperphosphatemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tokumoto M, Tsuruya K, Tatsumoto N, Noguchi H, Kitazono T, Ooboshi H
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 309 号: 8 ページ: F744-F754
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00017.2015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Day-by-Day Blood Pressure Variability and Functional Outcome After Acute Ischemic Stroke: Fukuoka Stroke Registry (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Kai H, Kamouchi M, Hata J, Ago T, Nakane H, Imaizumi T, Kitazono T
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46 号: 7 ページ: 1832-1839
  • DOI: 10.1161/strokeaha.115.009076
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Factors associated with serum soluble inhibitors of Wnt-β-catenin signaling (sclerostin and dickkopf-1) in patients undergoing peritoneal dialysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tsuruya K, Tokumoto M, Yoshida H, Ooboshi H, Kitazono T
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 巻: 20 号: 4 ページ: 639-45
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphate binders prevent phosphate-induced cellular senescence of vascular smooth muscle cells and vascular calcification in a modified, adenine-based uremic rat model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tatsumoto N, Tokumoto M, Noguchi H, Ooboshi H, Kitazono T, Tsuruya K
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int 巻: 96 号: 4 ページ: 347-358
  • DOI: 10.1007/s00223-014-9929-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23, but not parathyroid hormone, is associated with urinary phosphate regulation in patients on peritoneal dialysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tsuruya K, Tokumoto M, Yoshida H, Hasegawa S, Tanaka S, Eriguchi M, Nakano T, Masutani K, Ooboshi H, Kitazono T
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: 19 号: 1 ページ: 73-80
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12221
  • 査読あり
• [雑誌論文] A CADASIL-like case with a novel noncysteine mutation of the NOTCH3 gene and granular deposits in the renal arterioles. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Ago T, Tsuchimoto A, Noda N, Nakamura A, Ninomiya T, Uchiumi T, Tsuruya K, Kamouchi M, Ooboshi H, Kitazono T
  • 雑誌名: Case Rep Neurol Med 巻: 2015 ページ: 431461-431461
  • DOI: 10.1155/2015/431461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma S100A12 is associated with functional outcome after ischemic stroke: Research for Biomarkers in Ischemic Stroke. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakisaka Y, Ago T, Kamouchi M, Kuroda J, Matsuo R, Hata J, Gotoh S, Isomura T, Awano H, Suzuki K, Fukuda K, Okada Y, Kiyohara Y, Ooboshi H, Kitazono T; REBIOS Investigators.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 340 号: 1-2 ページ: 75-9
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.02.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphate overload directly induces systemic inflammation and malnutrition as well as vascular calcification in uremia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tokumoto M, Tatsumoto N, Taniguchi M, Noguchi H, Nakano T, Masutani K, Ooboshi H, Tsuruya K, Kitazono T
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 306 号: 12 ページ: F1418-F1428
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00633.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of the 1425G/A polymorphism of PRKCH on the recurrence of ischemic stroke: Fukuoka Stroke Registry. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuo R, Ago T, Hata J, Kuroda J, Wakisaka Y, Sugimori H, Kitazono T, Kamouchi M; FSR Investigators.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 23 号: 6 ページ: 1356-1361
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.11.011
  • 査読あり
• [学会発表] 介護老人保健施設における肺炎患者の嚥下造影検査の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山野貴史, 梅野悠太, 杉野真理子, 鵜木あゆみ, 内藤徹, 中島與志行, 大星博明
  • 学会等名: 第41回日本嚥下医学会
• [学会発表] MAFB prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of damage signals through MSR1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Shichita T, Ooboshi H, Takahashi S, Kodama T, Yoshimura A
  • 学会等名: 第28回国際脳循環代謝学会 Brain 2017
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2017-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] Usefulness of bright arterial appearance in ASL MR perfusion image (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa Y, Arakawa S, Morioka T, Ago T, Kitazono T, Ooboshi H
  • 学会等名: 第28回国際脳循環代謝学会 Brain 2017
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2017-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] 経口吸着剤AST-120の腎機能に及ぼす影響：無作為化試験のメタ解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中茂, 二宮利治, 徳本正憲, 大星博明, 鶴屋和彦, 北園孝成
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 血液透析患者における尿素窒素・クレアチニン比と死亡、合併症罹患の関連：Qコホート研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中茂, 二宮利治, 谷口正智, 徳本正憲, 大星博明, 鶴屋和彦, 北園孝成
  • 学会等名: 第62回日本透析医学会学術集会・総会
• [学会発表] IgA腎症患者における血尿と末期腎不全発症リスク (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中茂, 片渕律子, 徳本正憲, 土本晃裕, 大星博明, 鶴屋和彦, 北園孝成
  • 学会等名: 第47回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 長期的血圧変動に及ぼす睡眠時無呼吸症候群の影響：職域集団における検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寒水康雄, 松村潔, 守永友希, 井上美奈子, 坂田智子, 大石絵美, 後藤健一, 福原正代, 大坪俊夫, 大星博明, 北園孝成
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] MAFB prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of damage signals through MSR1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Shichita T, Ooboshi H, Yoshimura A
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The protective effects of caloric restriction on phosphate-induced calcification via the upregulation of SIRT1 in human vascular smooth muscle cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokumoto M, Yamada S, Tsuruya K, Kitazono T, Ooboshi H
  • 学会等名: 2016年アメリカ腎臓病学会
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-11-15
• [学会発表] Neurovascular protectionによる創薬研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大星博明
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-18
  • 招待講演
• [学会発表] A pivotal role of peroxiredoxin in the evolution of brain infarction (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ooboshi
  • 学会等名: 25th European Stroke Conference
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] A pivotal role of peroxiredoxin in the evolution of brain infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ooboshi H, Shichita T, Yoshimura A
  • 学会等名: 25th European Stroke Conference
  • 発表場所: ベネチア、イタリア
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative effectiveness of oral and injectable vitamin d receptor activator on infectious mortality in hemodialysis patients: the Q Cohort Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ninomiya T, Taniguchi M, Tokumoto M, Hirakata H, Ooboshi H, Tsuruya K, and Kitazono T
  • 学会等名: アメリカ腎臓病学会2015
  • 発表場所: サンジエゴ、米国
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] The precedence of the reduced osteopontin expression and the increased calcium phosphate nanoparticle to the calcification by phosphate load with normal fasting glucose level in human vascular smooth muscle cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokumoto M, Yamada S, Tsuruya K, Kitazono T, Ooboshi H
  • 学会等名: アメリカ腎臓病学会2015
  • 発表場所: サンジエゴ、米国
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] 脳梗塞の病態と新規治療開発の将来像－自然免疫を標的とした脳梗塞治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大星博明
  • 学会等名: 第27回日本脳循環代謝学会
  • 発表場所: 富山市国際会議場
  • 年月日: 2015-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] Neurovascular unitを守る治療研究最前線－主に免疫細胞の立場から (2015)
  • 著者名/発表者名: 大星博明
  • 学会等名: 第56回日本神経学会総会
  • 発表場所: 新潟 朱鷺メッセ
  • 年月日: 2015-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] DAMPsによる脳梗塞後の炎症とその終焉 (2014)
  • 著者名/発表者名: 七田崇、大星博明、吉村昭彦
  • 学会等名: 第26回日本脳循環代謝学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] Differential effects of dietary phosphate restriction and protein restriction on malnutrition, inflammation and vascular calcification in uremic rats (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Tokumoto M, Tatsumoto N, Ooboshi H, Tsuruya K, and Kitazono T
  • 学会等名: 2014年アメリカ腎臓病学会
  • 発表場所: フィラデルフィア、米国
  • 年月日: 2014-11-15
• [学会発表] The etidronate disodium hydrate directly inhibits both initiation and progression of phosphate-induced calcification in human vascular smooth muscle cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokumoto M, Yamada S, Fujino T, Tsuruya K, Kitazono T, Ooboshi H
  • 学会等名: 2014年アメリカ腎臓病学会
  • 発表場所: フィラデルフィア、米国
  • 年月日: 2014-11-14
• [学会発表] Innate immune response as a novel therapeutic target of brain infarction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ooboshi
  • 学会等名: International Symposium on Mechanisms of Innate immune Immunity, Cell Death and Inflammation
  • 発表場所: ゲント、ベルギー
  • 年月日: 2014-09-25
  • 招待講演
• [図書] 脳卒中病態学のススメ (2018)
  • 著者名/発表者名: 大星博明
  • 総ページ数: 354
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 9784525248512
• [図書] Acute brain impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: Ooboshi H
  • 総ページ数: 348
  • 出版者: Royal Society of Chemistry
  • ISBN: 9781782629504
• [図書] DAMPs (damage-associated molecular patterns)と炎症. 脳卒中 -新時代の治療を求めて- (2016)
  • 著者名/発表者名: 大星博明、七田崇
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 無症候性脳出血とmicrobleeds. 脳血管障害治療最前線 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大星博明
  • 総ページ数: 421
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 虚血による神経障害のメカニズム-脳梗塞と炎症. 最新臨床脳卒中学(上) (2014)
  • 著者名/発表者名: 七田崇、吉村昭彦、大星博明
  • 総ページ数: 735
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 脳出血慢性期の治療. 最最新臨床脳卒中学(下) (2014)
  • 著者名/発表者名: 大星博明
  • 総ページ数: 711
  • 出版者: 日本臨床社