M２マクロファージの２型糖尿病発症における役割

• 研究課題/領域番号: 26461327
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 戸辺 一之 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (30251242)
• 研究分担者: 瀧川 章子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員助教 (80647454)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: インスリン抵抗性 / M2マクロファージ / インスリン抵抗 / マクロファージ / 炎症

研究成果の概要

M2マクロファージの脂肪組織での役割を明らかにすることを目的としてM2マクロファージを一過性に除去するマウスの作製を試みた。CD206がM2マクロファージに特異度の高いことを利用して、脂肪組織CD206遺伝子プロモーターの下流にジフテリアトキシン（DT）受容体を発現する遺伝子改変マウス（CD206DTRマウス）を作製した。実際、本マウスにDTを投与により　M2マクロファージを除去するとインスリン感受性が亢進し耐糖能が改善をしていた。肥満状態でも同様の結果であり、脂肪組織の炎症はむしろ抑制された。M2マクロファージが抗炎症作用以外の作用でインスリン感受性の維持に関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] HIF-1α in Myeloid Cells Promotes Adipose Tissue Remodeling Toward Insulin Resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Nawaz A, Kado T, Okabe K, Yamamoto S, Arif A, Senda S, Tsuneyama K, Ikutani M, Watanabe Y, Igarashi Y, Nagai Y, Takatsu K, Koizumi K, Imura J, Goda N, Sasahara M, Matsumoto M, Saeki K, Nakagawa T, Fujisaka S, Usui I, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65(12) 号: 12 ページ: 3649-3659
  • DOI: 10.2337/db16-0012
  • NAID: 40021380120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of SIRT1 in myeloid cells impairs glucose metabolism with enhancing inflammatory response to adipose tissue hypoxia (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takikawa, Isao Usui , Shiho Fujisaka, Masashi Ikutani, Satoko Senda, Shinpei Hattori, Koichi Tsuneyama, Yukiko Koshimizu, Ran Inoue, Ayumi Tanaka-Hayashi, Takashi Nakagawa, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu, Toshiyasu Sasaoka, Hisashi Mori, Kazuyuki Tobe
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 7 号: 1 ページ: 59-68
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0213-3
  • NAID: 40020774323
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] M2 macrophages in metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka S, Usui I, Nawaz A, Takikawa A, Kado T, Igarashi Y, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetes Int. 巻: 7 号: 4 ページ: 342-351
  • DOI: 10.1007/s13340-016-0290-y
  • NAID: 40021041341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nmnat3 is not essential for the maintenance of mitochondrial NAD level in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Hikosaka K, Mahmood A, Tobe K, Shojaku H, Nakagawa T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11(1) 号: 1 ページ: e0147037-e0147037
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147037
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide association studies in the Japanese population identify seven novel loci for type 2 diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, ・・Yamauchi T,・・ Shojima N, ・・Kadowaki T
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 10531-10531
  • DOI: 10.1038/ncomms10531
  • NAID: 120006889946
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FTO gene polymorphism is associated with Type 2 diabetes through its effect on increasing the maximum BMI in Japanese men. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamura Y, Iwata M, Maeda S, Shinmura S, Koshimizu Y, Hounoki H, Fukuda K, Ishiki M, Usui I, Fukushima Y, Takano A, Kato H, Murakami S, Higuchi K, Kobashi C, Tobe K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11(11) 号: 11 ページ: e0165523-e0165523
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pioglitazone Ameliorates Smooth Muscle Cell Proliferation in Cuff-Induced Neointimal Formation by Both Adiponectin-Dependent and -Independent Pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Kubota N, Sato H, Inoue M, Kumagai H, Iwamura T, Takamoto I, Kobayashi T, Moroi M, Terauchi Y, Tobe K, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 34707-34707
  • DOI: 10.1038/srep34707
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calorie restriction-mediated restoration of hypothalamic signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) phosphorylation is not effective for lowering the body weight set point in IRS-2 knockout obese mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Senda S, Inoue A, Mahmood A, Suzuki R, Kamei N, Kubota N, Watanabe T, Aoyama M, Nawaz A, Ohkuma Y, Tsuneyama K, Koshimizu Y, Usui I, Saeki K, Kadowaki T, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: Dec;6(4) ページ: 321-35
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Replication study for the association of rs7578597 in THADA, rs10886471 in GRK5 and rs7403531 in RASGRP1 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Imamura M, Tanaka Y, Iwata M, Hirose H, Kaku K, Maegawa H, Hirotaka Watada H, Tobe K, Kashiwagi A, Kawamori R, Maeda S.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: Dec;6(4) ページ: 306-312
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sirtuin1 maintains actin cytoskeleton by deacetylation of cortactin in injured podocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Ohse T, Matsusaka T, Kubota N, Shimizu A, Kadowaki T, Tobe K, Inagi R.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: Aug;26(8) ページ: 1939-59
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIRT1-Mediated eNAMPT Secretion from Adipose Tissue Regulates Hypothalamic NAD(+) and Function in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoon MJ, Yoshida M, Johnson S, Takikawa A, Usui I, Tobe K, Nakagawa T, Yoshino J, Imai S.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: May 5;21(5) ページ: 706-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Replication Study in a Japanese Population to Evaluate the Association between 10 SNP Loci, Identified in European Genome-Wide Association Studies, and Type 2 Diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuba R, Sakai K, Imamura M, Tanaka Y, Iwata M, Hirose H, Kaku K, Maegawa H, Watada H, Tobe K, Kashiwagi A, Kawamori R, Maeda S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: May 7;10(5)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of serum adiponectin with asthma and pulmonary function in the Japanese population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashikawa Y, Iwata M, Inomata M, Kawagishi Y, Tokui K, Taka C, Kambara K, Okazawa S, Yamada T, Hayashi R, Kamura Y, Okazawa T, Matsui S, Kigawa M, Tobe K.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: May 15;62(8) ページ: 695-709
  • NAID: 130005094619
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SIRT1-Mediated eNAMPT Secretion from Adipose Tissue Regulates Hypothalamic NAD+ and Function in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoon MJ, Yoshida M, Johnson S, Takikawa A, Usui I, Tobe K, Nakagawa T, Yoshino J, Imai SI.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 21(1) 号: 5 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2015.04.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calorie restriction-mediated restoration of hypothalamic signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) phosphorylation is not effective for lowering the body weight set point in IRS-2 knockout obese mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Senda S, Inoue A, Mahmood A, Suzuki R, Kamei N, Kubota N, Watanabe T, Aoyama M, Nawaz A, Ohkuma Y, Tsuneyama K, Koshimizu Y, Usui I, Saeki K, Kadowaki T and Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 6 号: 4 ページ: 321-335
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0205-3
  • NAID: 40020684042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of SIRT1 in Myeloid Cells Impairs Glucose Metabolism with Enhancing Inflammatory Response to Adipose Tissue Hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Usui I, Fujisaka S, Ikutani M, Senda S, Hattori S, Tsuneyama K, Koshimizu Y, Inoue R, Tanaka-Hayashi A, Nakagawa T, Nagai Y, Takatsu K, Sasaoka T, Mori H, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 未定
  • NAID: 40020774323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 3 (nmnat3) causes Hemolytic anemia by altering the glycolytic flow in mature erythrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka K., Ikutani M., Shito M., Kazuma K., Gulshan M., Nagai Y., Takatsu K., Konno K., Tobe K., Kanno H., Nakagawa T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 21 ページ: 14796-14811
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.554378
  • 査読あり
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1α欠損による食餌性肥満マウスの糖代謝・脂肪組織への影響． (2016)
  • 著者名/発表者名: 8) 瀧川章子，Arshad Mahmood，Allah Nawaz，岡部圭介，角 朝信，中川 崇，藤坂志帆，薄井 勲，戸邉一之．
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 肥満症・糖尿病での肝がん発症におけるマクロファージHIF-1αの働き． (2016)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，薄井 勲，張 群，岡部圭介，角 朝信，Allah Nawaz，藤坂志帆，常山幸一，戸邉一之．
  • 学会等名: 第34回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 久山
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] Myeloid cell-specific HIF-1α deletion decreases the number of liver tumors in high fat-fed mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Usui I, Zhang Q, Okabe K, Kado T, Nawaz A, Fujisaka S, Nakagawa T, Tsuneyama K, Tobe K.
  • 学会等名: 76th Scientific Sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] Nampt-mediated NAD synthesis regulates the metabolic remodeling during the differentiation of 3T3-L1 pre-adipocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okabe K, Usui I, Tobe K, Nakagawa T.
  • 学会等名: 76th Scientific Sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満症・糖尿病での肝がん発症におけるマクロファージHIF-1αの働き． (2016)
  • 著者名/発表者名: 3) 瀧川章子，薄井 勲，張 群，岡部圭介，角 朝信，Allah Nawaz，藤坂志帆，常山幸一，戸邉一之．
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 2型糖尿病患者の内因性インスリン分泌評価指標に及ぼす腎機能の影響. (2016)
  • 著者名/発表者名: 4) 岡部圭介，岩田 実，渡邊善之，中嶋 歩，角 朝信，瀧川章子，朴木久恵，小清水由紀子，石木 学，薄井 勲，戸邉一之．
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Nampt-mediated NAD synthesis regulates the differentiation of 3T3-L1 pre-adipocytes via poly(ADP-ribosyl)ation by PARPs． (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡部圭介，薄井 勲，戸邉一之，中川 崇．
  • 学会等名: 第21回アディポサイエンス・シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 肥満における臓器障害－肥満における脂肪組織マクロファージの機能． (2015)
  • 著者名/発表者名: 薄井 勲，瀧川章子，戸邉一之．
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] The effect of renal function on β-cell function related parameters in Japanese type 2 diabetic patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okabe K, Iwata M, Nakashima A, Shinmura S, Kado T, Wakura T, Takikawa A, Koshimizu Y, Hounoki H, Ishiki M, Fukuda K, Usui I, Tobe K.
  • 学会等名: 75th scientific sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] Myeloid cell-specific HIF-1 alpha deletion protected against insulin resistance with increased angiogenesis in high fat-fed mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Nawaz A, Kado T, Senda S, Okabe K, Usui I, Tobe K.
  • 学会等名: 75th scientific sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 老化のサイエンスSirtuin研究の深化と展望マクロファージSIRT1による糖代謝制御． (2015)
  • 著者名/発表者名: 薄井 勲，瀧川章子，戸邉一之．
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関市
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1α欠損は高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する． (2015)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，Arshad Mahmood，Allah Nawaz，角 朝信，仙田聡子，薄井 勲，合田亘人，戸邉一之．
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1 alpha欠損は高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，Mahmood A，Nawaz A，角朝信，薄井勲，戸邉一之
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-14
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1α欠損は高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，Mahmood A，仙田聡子，薄井勲，戸邉一之
  • 学会等名: 日本肥満学会第19回アディポサイエンス・シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-08-23
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1α欠損は高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，Mahmood A，薄井勲，戸邉一之
  • 学会等名: 日本内分泌学会第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [学会発表] Astaxanthin, a strong antioxidant, ameliorated glucose metabolism in obese mouse through various mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: IshikiM, NishidaY, TakikawaA, KoshimizuY, IwataM, UsuiI, TobeK.
  • 学会等名: 74th scientific sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] Myeloid cell-specific deletion of hypoxia-inducible factor 1-alpha gene protected against diet-induced insulin resistance in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Fujisaka S, Nakagawa T, Senda S, Aminuddin A, Usui I, Tobe K.
  • 学会等名: 74th scientific sessions of American Diabetes Association
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] 脂肪組織の慢性炎症における低酸素とマクロファージの関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，薄井勲，藤坂志帆，Mahmood A，仙田聡子，Aminuddin，岡部圭介，角朝信，小清水由紀子，戸邉一之．
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Depletion of CD206-positive cells is associated with increased white adipose tissue proliferation (2014)
  • 著者名/発表者名: Aminuddin, Takikawa A, Usui I, Fujisaka S, Mahmood A, Nawaz A, Tobe K.
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Myeloid-Specific deletion of Hypoxia-inducible factor 1-alpha gene protected against Diet induced Insulin resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Mahmood A, Senda S, Nakagawa T, Fujisaka S, Takikawa A, Aminuddin A, Nawaz A, Usui I, Tobe K.
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] マクロファージ特異的HIF-1α欠損は高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，Mahmood A，藤坂志帆，仙田聡子，Aminuddin，中川崇，薄井勲，戸邉一之
  • 学会等名: 第51回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-11