糖尿病病態形成ヘパトカイン・セレノプロテインPおよびその受容体の結晶構造解析

• 研究課題/領域番号: 26461328
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 菊地 晶裕 金沢大学, 医学系, 博士研究員 (90321752)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: セレノプロテインP / ヘパトカイン / 結晶構造解析 / ホモロジーモデリング / LDL受容体ファミリー / タンパク質相互作用解析 / 糖尿病 / セレノプロテイン / タンパク質結晶構造解析 / タンパク質構造モデル

研究成果の概要

セレノプロテインP（SeP）は糖尿病病態を形成するヘパトカインである。本研究ではSePの立体構造情報を基盤としてSeP阻害剤の候補化合物を見出すことを目標とした。
結晶化を行うため、ヒト血漿から高純度に天然型SePを精製する手法の確立し、あわせて、システイン置換体SePの発現・精製手法も確立することが出来た。研究期間内に良質な結晶を得るには至らなかったが、ホモロジーモデリングからSePの立体構造モデルを提示することが出来た。
また、骨格筋ではLRP1がSePの取り込み受容体として機能すること、骨格筋に取り込まれたSePは運動抵抗性を誘導する要因となっていることを解明することが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of the hepatokine selenoprotein P increases responsiveness to exercise in mice through upregulation of reactive oxygen species and AMP-activated protein kinase in muscle. (2017)
  • 著者名/発表者名: H Misu, H Takayama, Y Saito, Y Mita, A Kikuchi, K Ishii, K Chikamoto, T Kanamori, N Tajima, F Lan, Y Takeshita, M Honda, M Tanaka, S Kato, N Matsuyama, Y Yoshioka, Iwayama K, Tokuyama K, Akazawa N, Maeda S, Takekoshi K, Matsugo S, Noguchi N, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: Nature Med 巻: 23 号: 4 ページ: 508-516
  • DOI: 10.1038/nm.4295
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Where does liver fat go? A possible molecular link between fatty liver and diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kikuchi, Toshinari Takamura
  • 雑誌名: J. Diabetes Invest 巻: 8 号: 2 ページ: 152-154
  • DOI: 10.1111/jdi.12573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid response of the steatosis-sensing hepatokine LECT2 during diet-induced weight cycling in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: K Chikamoto, H Misu, H Takayama, A Kikuchi, KA Ishii, F Lan, N Takata, N Tajima-Shirasaki, Y Takeshita, H Tsugane, S Kaneko, S Matsugo, T Takamura.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 478 号: 3 ページ: 1310-1316
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Regulation of Insulin Signaling Molecules by Selective Autophagy in Mice with Proteasome Dysfunction and Starvation (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kikuchi, Hirobumi Igawa, Yumiko Tahira, Toshinari Takamura
  • 学会等名: 2017 Keystone Symposia Conference
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2017-01-22
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病病態形成ヘパトカイン・セレノプロテインPの結晶化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地 晶裕
  • 学会等名: 第７回北陸合同バイオシンポジウム
  • 発表場所: 八尾ゆめの森（富山県富山市）
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-29
• [図書] 実験医学増刊「「解明」から「制御」へ 肥満症のメディカルサイエンス」（1章5節「過栄養に応答した肝臓の代謝リモデリング」を分担） (2016)
  • 著者名/発表者名: 菊地 晶裕、篁 俊成
  • 出版者: 羊土社