細胞内蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における統合的役割の解明

• 研究課題/領域番号: 26461329
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: エネルギー代謝 / インスリン抵抗性 / 糖尿病 / 肥満症 / 脂肪肝 / プロテアソーム / タンパク質分解 / オートファジー / インスリン作用 / タンパク質代謝 / 肥満

研究成果の概要

本研究では、細胞内の蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における役割の統合的理解を目指し、次の3つの未解決課題に取り組んだ。①肥満状態でプロテアソーム機能が低下する機序、②プロテアソーム活性阻害下および飢餓状態での代償的オートファジーのエネルギー代謝における意義とその基質、③骨格筋におけるプロテアソーム機能障害のインスリン感受性における意義

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of the hepatokine selenoprotein P increases responsiveness to exercise in mice through upregulation of reactive oxygen species and AMP-activated protein kinase in muscle. (2017)
  • 著者名/発表者名: H Misu, H Takayama, Y Saito, Y Mita, A Kikuchi, K Ishii, K Chikamoto, T Kanamori, N Tajima, F Lan, Y Takeshita, M Honda, M Tanaka, S Kato, N Matsuyama, Y Yoshioka, Iwayama K, Tokuyama K, Akazawa N, Maeda S, Takekoshi K, Matsugo S, Noguchi N, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: Nature Med 巻: 23 号: 4 ページ: 508-516
  • DOI: 10.1038/nm.4295
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Where does liver fat go? A possible molecular link between fatty liver and diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kikuchi, Toshinari Takamura
  • 雑誌名: J. Diabetes Invest 巻: 8 号: 2 ページ: 152-154
  • DOI: 10.1111/jdi.12573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-carb or low-carb, that is a question (Commentary) (2017)
  • 著者名/発表者名: Igawa H, Takamura T
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 8 号: 1 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1007/s13340-016-0296-5
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid response of the steatosis-sensing hepatokine LECT2 during diet-induced weight cycling in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: K Chikamoto, H Misu, H Takayama, A Kikuchi, KA Ishii, F Lan, N Takata, N Tajima-Shirasaki, Y Takeshita, H Tsugane, S Kaneko, S Matsugo, T Takamura.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 478 号: 3 ページ: 1310-1316
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a Sol Particle Homogeneous Immunoassay for Measuring Full-Length Selenoprotein P in Human Serum. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Tanaka, Y. Saito, H. Misu, S. Kato, Y. Kita, Y. Takeshita, T. Kanamori, T. Nagano, M. Nakagen, T. Urabe, T. Takamura, S. Kaneko, K. Takahashi and N. Matsuyama.
  • 雑誌名: J Clin Lab Anal 巻: 30 号: 2 ページ: 114-122
  • DOI: 10.1002/jcla.21824
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fat-free mass and calf circumference as body composition indices to determine non-exercise activity thermogenesis in patients with diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Isobe, M. Sakurai, Y. Kita, Y. Takeshita, H. Misu, S. Kaneko, T. Takamura
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 7 号: 3 ページ: 352-358
  • DOI: 10.1111/jdi.12421
  • NAID: 120005682647
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pleiotropic effects of sitagliptin versus voglibose in patients with type 2 diabetes inadequately controlled via diet and/or a single oral antihyperglycemic agent: a multicenter, randomized trial (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Y, Takeshita Y, Kita Y, Otoda T, Kato K, Toyama-Wakakuri H, Akahori H, Shimizu A, Hamaguchi E, Nishimura Y, Kanamori T, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 4 号: 1 ページ: e000190-e000190
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2015-000190
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide significantly decreases glycated haemoglobin compared with once-daily liraglutide in Japanese patients with type 2 diabetes: 52 weeks of treatment in a randomized phase III study (2016)
  • 著者名/発表者名: Odawara M, Miyagawa J, Iwamoto N, Takita Y, Imaoka T, Takamura T
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 18 号: 3 ページ: 249-257
  • DOI: 10.1111/dom.12602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bending of a vertical cannula without alarm during insulin pump therapy as a cause of unexpected hyperglycemia: A Japanese issue? (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuroda K, Takeshita Y, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 号: 6 ページ: 739-740
  • DOI: 10.1111/jdi.12357
  • NAID: 120005689372
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sitagliptin versus mitiglinide switched from mealtime dosing of a rapid-acting insulin analog in patients with type 2 diabetes: a randomized, parallel-group study (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Takamura T, Kita Y, Takazakura A, Kato K, Isobe Y, Kaneko S
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 3 号: 10 ページ: 974-983
  • DOI: 10.1111/dom.12534
  • NAID: 120005774893
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of atorvastatin compared with pravastatin on progression of early diabetic nephropathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Takazakura A, Sakurai M, Bando Y, Misu H, Takeshita Y, Kita Y, Shimizu A, Hayakawa T, Kato K, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 号: 3 ページ: 346-353
  • DOI: 10.1111/jdi.12296
  • NAID: 120005819637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological roles of peroxido-vanadium complexes: Leitmotif as their signal transduction pathway (Review) (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsugo S, Kanamori K, Sugiyama H, Misu H, Takamura T
  • 雑誌名: J Inorg Biochem 巻: Epub 2015 Feb 25 ページ: 93-98
  • DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2015.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole exome sequencing combined with integrated variant annotation prediction identifies asymptomatic Tangier disease with compound heterozygous mutations in ABCA1 gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Kawashiri MA, Nohara A, Saito R, Tanaka Y, Nomura A, Konno T, Sakata K, Fujino N, Takamura T, Inazu A, Mabuchi H, Yamagishi M, Hayashi K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 240 号: 2 ページ: 324-9
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vildagliptin vs liraglutide as a second-line therapy switched from sitagliptin-based regimens in patients with type 2 diabetes: A randomized, parallel-group study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Takamura T, Kita Y, Otoda T, Kato K, Wakakuri H, Yamada M, Misu H, Matsushima Y, Kaneko S
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 号: 2 ページ: 192-200
  • DOI: 10.1111/jdi.12269
  • NAID: 120005774894
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Mizukoshi E, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Takeshita Y, Misu H, Takamura T, Kitamura S, Zen Y, Nakanuma Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 35(2) 号: 2 ページ: 582-90
  • DOI: 10.1111/liv.12685
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response to Importance of confounding factors in assessing fatty acid compositions in patients with non-alcoholic steatohepatitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Mizukoshi E, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Takeshita Y, Misu H, Takamura T, Kitamura S, Zen Y, Nakanuma Y, Honda M, Kaneko S
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 号: 6 ページ: 1773-1773
  • DOI: 10.1111/liv.12755
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liver steatosis is associated with insulin resistance in skeletal muscle rather than in the liver in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Takeshita Y, Misu H, Zen Y, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 6 号: 2 ページ: 158-163
  • DOI: 10.1111/jdi.12271
  • NAID: 120005593987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin Suppresses Expression of the Selenoprotein P gene via an AMPK-FoxO3a Pathway in H4IIEC3 Hepatocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: H Takayama, H Misu, H Iwama, K Chikamoto, Y Saito, K Murao, A Teraguchi, F Lan, A Kikuchi, R Saito, N Tajima, T Shirasaki, S Matsugo, KI Miyamoto, S Kaneko, T Takamura
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289(1) 号: 1 ページ: 335-45
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.479386
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism : a randomised controlled trial (2014)
  • 著者名/発表者名: Y Takeshita, T Takamura, M Honda, Y Kita, Y Zen, KI Kato, H Misu, T Ota, M Nakamura, K Yamada, H Sunagozaka, K Arai, T Yamashita, E Mizukoshi, S Kaneko
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57(5) 号: 5 ページ: 878-90
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3149-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Fei Lan, H Misu, K Chikamoto, H Takayam, A Kikuchi, K Mohri, N Takata, H Hayashi, N Matsuzawa-Nagata, Y Takeshita, H Noda, Y Matsumoto, T Ota, T Nagano, M Nakagen, K Miyamoto, K Takatsuki, T Seo, K Iwayama, K Tokuyama, S Matsugo, H Tang, Y Saito, S Yamagoe, S Kaneko, T Takamura
  • 雑誌名: Diabete 巻: 63 号: 5 ページ: 1649-1664
  • DOI: 10.2337/db13-0728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Remodeling of nutrient homeostasis by unfolded protein response. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamura T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 号: 3 ページ: 841-3
  • DOI: 10.2337/db13-1721
  • NAID: 120005411651
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic fat accumulation and distant organ-specific insulin resistance in Japanese people with nonalcoholic Fatty liver disease (2014)
  • 著者名/発表者名: K Kato, T Takamura, Y Takeshita, Y Ryu, H Misu, T Ota, K Tokuyama, S Nagasaka, M Matsuhisa, O Matsui, S Kaneko
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(3) 号: 3 ページ: e92170-e92170
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092170
  • NAID: 120005440398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P as a diabetes-associated hepatokine that impairs angiogenesis by inducing VEGF resistance in vascular endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikura K, Misu H, Kumazaki M, Takayama H, Matsuzawa-Nagata N, Tajima N, Chikamoto K, Lan F, Ando H, Ota T, Sakurai M, Takeshita Y, Kato K, Fujimura A, Miyamoto K, Saito Y, Kameo S, Okamoto Y, Takuwa Y, Takahashi K, Kidoya H, Takakura N, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 号: 9 ページ: 1968-1976
  • DOI: 10.1007/s00125-014-3306-9
  • NAID: 120005463349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effect of ursodeoxycholic acid added to dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on GLP-1 secretion and glucose tolerance in subjects with type 2 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Shima, Yumie Takeshita, Hirofumi Misu, Tsuguhito Ota, Toshinari Takamura
  • 学会等名: The Keystone Symposia Conference C1: Bile Acid Receptors as Signal Integrators in Liver and Metabolism,
  • 発表場所: モントレー（カリフォルニア、米国）
  • 年月日: 2017-03-06
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of Insulin Signaling Molecules by Selective Autophagy in Mice with Proteasome Dysfunction and Starvation (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kikuchi, Hirobumi Igawa, Yumiko Tahira, Toshinari Takamura
  • 学会等名: Keystone Symposia 2017 Conference (J3: Diabetes)
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2017-01-24
  • 国際学会
• [学会発表] Insulin receptor substrate 1 is selectively degraded by starvation-induced autophagy (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirobumi Igawa, Akihiro Kikuchi, Yumiko Tahira, Toshinari Takamura
  • 学会等名: Keystone Symposia 2017 Conference (J4: Obesity and adipose tissue biology)
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2017-01-23
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人NAFLDの病理におよぼす高血糖の重要性（ランチョンセミナー） (2016)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 【新時代の慢性肝疾患研究】 肝臓代謝リモデリングによる栄養恒常性の維持と破綻（ワークショップ） (2016)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第48回日本臨床分子形態学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2016-09-23
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓のエネルギー代謝調節におけるタンパク質分解系の意義（ワークショップ） (2016)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第3回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] 肝と代謝制御 セレノプロテインPの運動抵抗性における意義と骨格筋型受容体の同定（シンポジウム） (2016)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成、御簾 博文
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] 新たな糖尿病合併症に迫る 「Diabetic Cirrhosis Revisited」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第30回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養バランスから再考する2型糖尿病の病態と治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第89回日本糖尿病学会中部地方会
  • 発表場所: 静岡県コンベンションアーツセンター（グランシップ）（静岡県、静岡市）
  • 年月日: 2015-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満に伴う肝障害の基礎と臨床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] 基礎・臨床研究と地域連携で挑む糖尿病医療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第13回日本予防医学会学術総会
  • 発表場所: フレンドパーク石川（石川県勤労者福祉文化会館）（石川県、金沢市）
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy and Safety of Once-weekly Dulaglutide versus Once-daily Liraglutide in Japanese patients with Type 2 Diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshinari Takamura, Jun-ichiro Miyagawa, Masato Odawara, Yasushi Takita, Noriyuki Iwamoto, Takeshi Imaoka
  • 学会等名: The 75th Scientific Sessions American Diabetes Association (ADA)
  • 発表場所: Boston Convention & Exhibition Center（ボストン、米国）
  • 年月日: 2015-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] 栄養代謝経路間クロストークを介した肝臓代謝リモデリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第2回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 山口県国際総合センター（山口県、下関市）
  • 年月日: 2015-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] インクレチン療法―現状と未来への可能性 「インクレチンの多面的作用 NASH・NAFLDを改善するか?」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成, 竹下 有美枝
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口県国際総合センター（山口県、下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] Palmitate and eicosapentaenoic acid oppositely regulate selenoprotein P gene expression in H4IIEC hepatocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Natsumi N, Takayama H, Misu H, Kaneko S
  • 学会等名: Keystone Symposia, Liver Metabolism and Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) (X8)
  • 発表場所: Fairmont Chateau Whistler (Whistler, British Columbia, Canada)
  • 年月日: 2015-03-25
• [学会発表] ヘパトカイン解析から見えてきた糖尿病の新病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第49回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: ホテルグランヴィア岡山（岡山県、岡山市）
  • 年月日: 2015-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓代謝リモデリングによる栄養恒常性の維持と破綻 (2014)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会、ランチョンセミナー
  • 発表場所: フェニックスシーガイアリゾート コンベンションセンター（宮崎県、宮崎市）
  • 年月日: 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] 食と肥満による肝臓代謝リモデリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会、シンポジウム
  • 発表場所: フェニックスシーガイアリゾート コンベンションセンター（宮崎県、宮崎市）
  • 年月日: 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] A satiety-induced hepatokine LECT2 causes skeletal muscle insulin resistance via JNK activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamura T
  • 学会等名: 2014 International Conference on Diabetes and Metabolism (ICDM)
  • 発表場所: Kintex Ilsan (Gyeonggido, Korea)
  • 年月日: 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Remodeling of nutrient homeostasis by obesity-associated proteasome dysfunction (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamura T
  • 学会等名: 2014 International Conference on Diabetes and Metabolism (ICDM)
  • 発表場所: Kintex Ilsan (Gyeonggido, Korea)
  • 年月日: 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓から考える糖尿病に対する食事・運動療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病合併症学会、シンポジウム
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都、千代田区）
  • 年月日: 2014-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] ヘパトカインを介した肝臓-骨格筋連関によるエネルギー代謝調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第57回 日本糖尿病学会年次学術集会、シンポジウム
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府、大阪市）
  • 年月日: 2014-05-23
  • 招待講演
• [図書] Ectopic Fat Accumulation in the Liver and Glucose Homeostasis (in Musculoskeletal Disease Associated with Diabetes Mellitus, Ed by Masaaki Inaba)) (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshinari Takamura, Hirofumi Misu, Shuichi Kaneko
  • 総ページ数: 296
  • 出版者: Springer
• [備考] 金沢大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学分野
  • URL: http://metabology.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学分野
  • URL: http://metabology.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 包括的代謝学分野
  • URL: http://metabology.w3.kanazawa-u.ac.jp/