１型糖尿病濃厚発症家系を用いた１型糖尿病疾患感受性遺伝子の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 26461348
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185)
• 研究分担者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849) ; 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
• 研究協力者: 前川 聡 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00209363)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 1型糖尿病 / 遺伝因子 / １型糖尿病 / 遺伝子

研究成果の概要

現在50以上の1型糖尿病疾患感受性遺伝子座が報告されているが、これら全てをあわせても1型糖尿病の遺伝素因の70－80％しか説明できない。残されたmissing heritabilityの一部は、アリル頻度は低いが浸透率が高いrare variantにより説明できる。
日本人では１型糖尿病発症頻度が低いので3人以上の同胞発症家系は稀である。我々は4姉妹中3人に１型糖尿病を認め、残りの1人は膵島自己抗体が陽性である１家系を見いだした。これら4姉妹および両親を対象に全エクソームシークエンスを行い、全変異から11の候補変異に絞り込み、さらにゲノム連鎖解析の結果等から１つの変異を候補変異として絞り込んだ。

研究成果

• [雑誌論文] A rare HLA genotype in two siblings with type 1 diabetes in a Japanese family clustered with type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ina Y, Kawabata Y, Sakamoto R, Sekiguchi N and Ikegami H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 762-765
  • DOI: 10.1111/jdi.12628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors of sudden death and cardiac arrest at the onset of fulminant type 1 diabetes mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi aden MY, Imagawa A, Iwahashi H, Shimomura I, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
  • 雑誌名: Diabetology Int 巻: なし 号: 3 ページ: 281-288
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0247-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune checkpoint therapy and type 1 diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H, Kawabata Y, Noso S
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 7 号: 3 ページ: 221-227
  • DOI: 10.1007/s13340-016-0276-9
  • NAID: 40020934033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and Genetic Characteristics of Non-Insulin-Requiring Glutamic Acid Decarboxylase (GAD) Autoantibody-Positive Diabetes: A Nationwide Survey in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasui J, Kawasaki E, Tanaka S, Awata T, Ikegami H, Imagawa A, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Yasuda K, Yasuda H, Hanafusa T, Kobayashi T, Japan Diabetes Society Committee on Type 1 Diabetes Mellitus Research
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 5 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Organ specificity in autoimmune diseases: thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 100 号: 5 ページ: 1976-1983
  • DOI: 10.1210/jc.2014-3985
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low PD-1 expression in peripheral CD4+ T-cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: Feb 12 号: 3 ページ: 452-457
  • DOI: 10.1111/cei.12603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Organ-specificity in autoimmune diseases: thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Kanto K, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: Mar3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic dissection of susceptibility genes for diabetes and related phenotypes on mouse chromosome 14 by means of congenic strains. (2014)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Ueda H, Noso S, Hiromine Y, Itoi-Babaya M, Kobayashi M, Fujisawa T, Ikegami H
  • 雑誌名: BMC Genet 巻: 15 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12863-014-0093-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diagnostic criteria for acute-onset type 1 diabetes mellitus (2012): Report of the Committee of Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Maruyama T, Imagawa A, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kawabata Y, Kobayashi T, Shimada A, Shimizu I, Takahashi K, Nagata M, Makino H, Hanafusa T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 号: 1 ページ: 115-118
  • DOI: 10.1111/jdi.12119
  • NAID: 120006986708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang X
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 102-13
  • DOI: 10.1111/hepr.12092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of Genetic Variants co-segregated with Islet Autoimmunity in Multiplex Families of Type 1 Diabetes by Genome-wide Exome Analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Hosomichi K, Babaya N, Hiromine Y,Ito H, Taketomo Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society, 15th International Congress
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2017-01-19
  • 国際学会
• [学会発表] １型糖尿病が濃厚集積した1家系：HLAとの関連の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊奈雄二郎、平田由紀、田中和子、市野功、関口直孝、真弓武仁、川畑由美子、池上博司、井口登與志
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝因子：濃厚集積家系の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池上博司、能宗伸輔、川畑由美子
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2016-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] 全エクソーム解析を用いた１型糖尿病濃厚発症家系における原因遺伝子変異の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、細道一善、前川聡、池上博司
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都市（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-04-22
• [学会発表] 全エクソーム解析を用いた１型糖尿病濃厚発症家系における原因遺伝子変異の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、細道一善、前川聡、池上博司
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝：common variantからrare variantまで (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関市（ぱしふぃっくびぃなす）
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] 1型糖尿病の遺伝：common variantからrare variantまで (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関市（ぱしふぃっくびいなす）
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] Identification of genetic loci linked to type 1 diabetes susceptibility by linkage analysis with whole exome sequencing in clustered family (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Hosomichi K, Ikegami H
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society, 14th International Congress
  • 発表場所: Munich, Germany（Hilton Munich Park）
  • 年月日: 2015-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] １型糖尿病の成因：遺伝子からのアプローチ (2015)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第49回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 岡山市（岡山全日空ホテル）
  • 年月日: 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] NODマウスにおける膵島特異的リンパ球浸潤と１型糖尿病発症に及ぼすMafa遺伝子の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都市（京都大学医学部芝蘭会館）
  • 年月日: 2015-02-14