免疫寛容破綻の機序解明とその制御による１型糖尿病発症修飾への応用

• 研究課題/領域番号: 26461349
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
• 研究分担者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: １型糖尿病 / 免疫寛容 / β細胞 / 膵島自己免疫 / 臓器特異性 / バセドウ病 / 円形脱毛症 / 濃厚発症家系 / エクソーム解析 / type 1 diabetes / insulin / genetics

研究成果の概要

１型糖尿病における膵β細胞破壊のメカニズムを解明する目的で以下の解析をおこなった。(1) ヒトにおいて標的臓器を決定するHLA遺伝子とnon-HLA遺伝子について解明した（J Clin Endocrinol Metab 2015、Hum Immnol 2017）。また1型糖尿病発症家系を集めて日本人特有の新規Rare variantを同定した。(2) インスリンに対する免疫寛容を誘導する転写因子Mafa遺伝子の欠損マウスモデルを作出し、膵島炎は亢進するが免疫制御性リンパ球浸潤も増加するため糖尿病発症が抑制されることを解明した（第29回糖尿病・肥満動物学会、京都、平成27年2月14日にて発表）。

研究成果

• [雑誌論文] Common phenotype and different non-HLA genes in Graves' disease and alopecia areata (2017)
  • 著者名/発表者名: Taketomo Y, Noso S, Babaya M, Hiromine Y, Ito H, Kanto K, Niwano F, Oiso N, Kawada A, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: Hum Immunol 巻: 78 号: 2 ページ: 185-189
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2016.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A case of fulminant type 1 diabetes mellitus with a precipitous decrease in pancreatic volume, induced by nivolmab for malignant melanoma: analysis of HLA and CTLA4 porymorphism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Shono-Saito T, Yamate T, Kai Y, Sakai T, Shimizu F, Yamada Y, Mori H, Noso S, Ikegami H, Kojima H, Tanaka H, Fujiwara S, Hatano Y
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 27 号: 2 ページ: 184-185
  • DOI: 10.1684/ejd.2016.2923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare HLA genotype in two siblings with type 1 diabetes in a Japanese family clustered with type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ina Y, Kawabata Y, Sakamoto R, Sekiguchi N and Ikegami H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 762-765
  • DOI: 10.1111/jdi.12628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Genetic Characteristics of Non-Insulin-Requiring Glutamic Acid Decarboxylase (GAD) Autoantibody-Positive Diabetes: A Nationwide Survey in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasui J, Kawasaki E, Tanaka S, Awata T, Ikegami H, Imagawa A, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Yasuda K, Yasuda H, Hanafusa T, Kobayashi T, Japan Diabetes Society Committee on Type 1 Diabetes Mellitus Research
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 5 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune checkpoint therapy and type 1 diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H, Kawabata Y, Noso S
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 7 号: 3 ページ: 221-227
  • DOI: 10.1007/s13340-016-0276-9
  • NAID: 40020934033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organ specificity in autoimmune diseases: thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 100 号: 5 ページ: 1976-1983
  • DOI: 10.1210/jc.2014-3985
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low PD-1 expression in peripheral CD4+ T-cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: Feb 12 号: 3 ページ: 452-457
  • DOI: 10.1111/cei.12603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic criteria for slowly progressive insulin-dependent (type 1) diabetes ellitus (SPIDDM) (2012): report by the Committee on Slowly Progressive Insulin-Dependent (Type 1) Diabetes Mellitus of the Japan Diabetes Society. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ohmori M, Awata T, Simada A, Mrrao S, Maruyama T, Kamoi K, Kawasaki E, Nakanishi K, Nagata M, Fujii S, Ikegami H, Imagawa A, Uchigata Y, Okubo M, Osawa H, Kajio H, Kawaguchi A, Kawabata Y, Satoh J, Shimizu I, Takahashi K, Makino H, Iwahashi H, Mirra J, Yasuda K, Hanafusa T, Kobayashi T
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 6 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1007/s13340-014-0199-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Organ-specificity in autoimmune diseases: Thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Kanto K, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: Mar 3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic dissection of susceptibility genes for diabetes and related phenotypes on mouse chromosome 14 by means of congenic strains. (2014)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Ueda H, Noso S, Hiromine Y, Itoi-Babaya M, Kobayashi M, Fujisawa T, Ikegami H
  • 雑誌名: BMC Genet 巻: 15 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12863-014-0093-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diagnostic criteria for acute-onset type 1 diabetes mellitus (2012): Report of the Committee of Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Maruyama T, Imagawa A, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kawabata Y, Kobayashi T, Shimada A, Shimizu I, Takahashi K, Nagata M, Makino H, Hanafusa T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 号: 1 ページ: 115-118
  • DOI: 10.1111/jdi.12119
  • NAID: 120006986708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility (2014)
  • 著者名/発表者名: DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 46 号: 3 ページ: 234-246
  • DOI: 10.1038/ng.2897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang X
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 102-13
  • DOI: 10.1111/hepr.12092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of Genetic Variants co-segregated with Islet Autoimmunity in Multiplex Families of Type 1 Diabetes by Genome-wide Exome Analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Hosomichi K, Babaya N, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society, 15th International Congress 2017
  • 発表場所: Hyatt Regency, San Francisco, CA
  • 国際学会
• [学会発表] 健診受診者および臓器特異的自己免疫疾患患者におけるGAD抗体価の検討ーRIA法とELISA法の比較ー (2017)
  • 著者名/発表者名: 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、貫戸幸星、當間純子、末吉功治、吉田左和、山本明伸、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
• [学会発表] シンポジウム １型糖尿病 update 2017 「１型糖尿病の遺伝素因 update」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
• [学会発表] １型糖尿病：内科からみた小児科と内科の連携（大阪の現状と展望） (2016)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第50回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
  • 年月日: 2016-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] Devices for improvement of long-term prognosis after pancreatectomy (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H
  • 学会等名: Joint Conference of the International Association of Pancreatology, the Japan Pancreas Society and the Asian Oceanic Pancreatic Association, 2016 in Sendai
  • 発表場所: Sendai International Center, Sendai, Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性1型糖尿病のβ細胞機能廃絶に関わる臨床指標と遺伝因子の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、貫戸幸星、吉田左和、庭野史丸、川畑由美子、池上博
  • 学会等名: 第113回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（千代田区）
• [学会発表] 全エクソーム解析を用いた１型糖尿病濃厚発症家系における原因遺伝子変異の検索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、細道一善、前川聡、池上博司
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
• [学会発表] シンポジウム３. １型糖尿病の成因と治療「1型糖尿病の遺伝因子：濃厚集積家系の解析 」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池上博司、 能宗伸輔、川畑由美子
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
• [学会発表] シンポジウム3. １型糖尿病の成因と治療：GAD抗体測定法の変更における問題点と対策＞ 「１型糖尿病における抗GAD抗体測定法間の相関に関する検討（TIDE-J別報） (2016)
  • 著者名/発表者名: 中條大輔、安田和基、今川彰久、池上博司、大澤春彦、阿比留教生、島田朗、長澤幹、金重勝博、及川洋一、安田尚史、粟田卓也、川﨑英二、高橋和眞、小林哲郎、霜田雅之、春日雅人、花房俊昭、梶尾裕
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
• [学会発表] １型糖尿病が濃厚集積した1家系：HLAとの関連の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊奈雄二郎、平田由紀、田中和子、市野功、関口直孝、真弓武仁、川畑由美子、池上博司、井口登與志
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
• [学会発表] 日本人１型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開（TIDE-J）（第4報） (2016)
  • 著者名/発表者名: 梶尾裕、中條大輔、安田和基、霜田雅之、春日雅人、今川彰久、池上博司、大澤春彦、阿比留教生、島田朗、長澤幹、金重勝博、及川洋一、安田尚史、粟田卓也、川﨑英二、高橋和眞、小林哲郎、花房俊昭
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
• [学会発表] ニボルマブ投与後に劇症１型糖尿病を発症した悪性黒色腫の１例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、 伊藤裕進、石川一志、藤原作平、波多野豊、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
• [学会発表] １型糖尿病のインスリン必要量・投与パターンに及ぼす内因性インスリンの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 庭野史丸、廣峰義久、能宗伸輔、馬場谷成、伊藤裕進、武友保憲、貫戸幸星、安武紗良、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第16回日本先進糖尿病治療研究会
  • 発表場所: ワークピア横浜（横浜市）
• [学会発表] １型糖尿病と膵性糖尿病の比較：糖質インスリン比に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安武紗良、廣峰義久、能宗伸輔、馬場谷成、伊藤裕進、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2015-11-14
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝子研究の展望「１型糖尿病の遺伝解析：遺伝子と機能」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池上博司、能宗伸輔、川畑由美子
  • 学会等名: 第13回１型糖尿病研究会
  • 発表場所: 東京（TKPガーデンシティPREMIUM神保町）
  • 年月日: 2015-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] 同胞と母に１型糖尿病を発症した１家系 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊奈雄二郎、平田由起、田中和子、市野巧、真弓武仁、川畑由美子、池上博司、関口直孝
  • 学会等名: 第13回１型糖尿病研究会
  • 発表場所: 東京（TKPガーデンシティPREMIUM神保町）
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] バセドウ病と円形脱毛症における遺伝素因の共通性に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、貫戸幸星、鈴木民男、大磯直毅、川田暁、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第65回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 札幌（札幌コンベンションセンター）
  • 年月日: 2015-07-05
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝：common variantからrare variantまで (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関（ぱしふぃっくびぃなす）
  • 年月日: 2015-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性１型糖尿病における内因性インスリン分泌能を規定する臨床指標および遺伝因子の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、原田剛史、伊藤裕進、貫戸幸星、末吉功治、吉田左和、庭野史丸、安武紗良、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関（シーモールホール）
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] 自己免疫性1型糖尿病の遺伝子解析：β細胞機能廃絶に関わる遺伝素因の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、原田剛史、貫戸幸星、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京（ホテルニューオータニ東京）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Identification of genetic loci linked to type 1 diabetes susceptibility by linkage analysis with whole exome sequencing in clustered family (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Hosomichi K, Ikegami H
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society, 14th International Congress
  • 発表場所: Munich, Germany（Hiiton Munich Park）
  • 年月日: 2015-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] NODマウスにおける膵島特異的リンパ球浸潤と１型糖尿病発症に及ぼすMafa遺伝子の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第29日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都（京都大学医学部芝蘭会館）
  • 年月日: 2015-02-14
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝子解析：インスリン分泌能を規定する遺伝素因の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、原田剛史、貫戸幸星、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第12回１型糖尿病研究会
  • 発表場所: 姫路（イーグレひめじ）
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] シンポジウム１ 糖尿病の遺伝素因「１型糖尿病の遺伝素因」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2014-10-25
• [学会発表] 自己免疫性１型糖尿病（１A型）におけるインスリン分泌能を規定する遺伝因子の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武友保憲、馬場谷成、廣峰義久、伊藤裕進、原田剛史、貫戸幸星、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第64回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 大阪（中央電気倶楽部）
  • 年月日: 2014-09-07
• [学会発表] シンポジウム18:１型糖尿病の成因 -最先端研究はどこまで解明したか- 「１型糖尿病の成因：膵β細胞特異性を規定する遺伝因子の解明とその制御」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪（リーガロイヤルホテル）
  • 年月日: 2014-05-23
• [図書] 糖尿病 最新の治療 2016-2018 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣峰義久、池上博司
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 新時代の臨床糖尿病学（上）よりよい血糖管理をめざして (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣峰義久、池上博司
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 内分泌代謝専門医ガイドブック[改訂第４版] (2016)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、池上博司
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 新時代の臨床糖尿病学（上）よりよい血糖管理をめざして (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣峰義久、池上博司
  • 総ページ数: 671
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 糖尿病学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、池上博司
  • 総ページ数: 623
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 糖尿病治療のニューパラダイム 第３巻 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、池上博司
  • 総ページ数: 271
  • 出版者: 医薬ジャーナル
• [図書] SGLT2阻害薬の使用指針～市販後の実臨床から適正使用を考える～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田正博、池上博司
  • 総ページ数: 99
  • 出版者: 医薬ジャーナル
• [図書] 糖尿病治療のニューパラダイム 第１巻 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考] 近畿大学医学部内分泌・代謝・糖尿病内科ホームページ
  • URL: http://emdm.med.kindai.ac.jp/index.php