環境因子の膵島遺伝子発現に対する影響の網羅的解析を基盤とした糖尿病発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 26461352
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 南茂 隆生 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 代謝疾患研究部, 室長 (50594115)
• 連携研究者: 安田 和基 国立国際医療研究センター研究所, 代謝疾患研究部, 部長 (80311611)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: エネルギー・糖代謝異常 / 2型糖尿病 / 膵島 / 環境因子 / エピゲノム / 代償メカニズム / インスリン分泌 / 動物実験 / エネルギー・糖質代謝異常

研究成果の概要

2型糖尿病において環境因子は重要であるが、病態に関与する分子機序は不明である。本研究では、自然発症2型糖尿病モデルマウス膵島を用い、RNA-Seqとcis調節活性を反映するH3K27ac ChIP-Seqデータを、環境因子の有無により比較した。糖尿病の発症と進展は多くの遺伝子の発現低下を伴っており、環境因子によって活性の低下するH3K27acと関連していた。これらcisエレメントには重要転写因子モチーフのエンリッチメントが認められ、膵β細胞機能異常との関連が窺われた。本研究により、環境因子による糖尿病発症機構にエピゲノム・遺伝子転写発現調節機構の破綻（不全）が寄与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation analysis during non-alcoholic steatohepatitis-related multistage hepatocarcinogenesis: comparison with hepatitis virus-related carcinogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto J, Arai E, Tian Y, Funahashi N, Hiramoto M, Nammo T, Nozaki Y, Takahashi Y, Ito N, Shibuya A, Ojima H, Sukeda A, Seki Y, Kasama K, Yasuda K, Kanai Y.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 38 号: 3 ページ: 261-270
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of hepatic lipid profiles in a mouse model with nonalcoholic steatohepatitis and subsequent fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Uebanso T, Maekawa K, Ishikawa M, Taguchi R, Nammo T, Nishimaki-Mogami T, Udagawa H, Fujii M, Shibazaki Y, Yoneyama H, Yasuda K, Saito Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 12466-12466
  • DOI: 10.1038/srep12466
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of type 2 diabetes-associated SNP alleles identifies allele-specific DNA-binding proteins for the KCNQ1 locus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto M, Udagawa H, Watanabe A, Miyazawa K, Ishibashi N, Kawaguchi M, Uebanso T, Nishimura W, Nammo T, Yasuda K.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: 36 号: 1 ページ: 222-2230
  • DOI: 10.3892/ijmm.2015.2203
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakaoku T, Tsuta K, Ichikawa H, Shiraishi K, Sakamoto H, Enari M, Furuta K, Shimada Y, Ogiwara H, Watanabe S, Nokihara H, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Ishigame T, Schetter AJ, Okayama H, Harris CC, Kim YH, Mishima M, Yokota J, Yoshida T, Kohno T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 20 号: 12 ページ: 3087-3093
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-14-0107
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive exploration of novel chimeric transcripts in clear cell renal cell carcinomas using whole transcriptome analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gotoh M, Ichikawa H, Arai E, Chiku S, Sakamoto H, Fujimoto H, Hiramoto M, Nammo T, Yasuda K, Yoshida T, Kanai Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 53 号: 12 ページ: 1018-1032
  • DOI: 10.1002/gcc.22211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ゲノム網羅的解析結果を用いた膵島代償機序の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南茂隆生、宇田川陽秀、舟橋伸昭、川口美穂、上番増喬、平本正樹、西村渉、安田和基
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 遺伝子cis調節領域の網羅的解析による膵島代償機序の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南茂隆生、宇田川陽秀、舟橋伸昭、川口美穂、上番増喬、平本正樹、西村渉、安田和基
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] 網羅的cis調節領域の検討による、高脂肪食に続発する膵島代償機序の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南茂 隆生、宇田川 陽秀、舟橋 伸昭、安田 和基
  • 学会等名: NGS現場の会 第四回研究会
  • 発表場所: 茨城
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] 膵島のゲノム網羅的解析による膵島代償機序/糖尿病発症機序関連因子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南茂 隆生、宇田川 陽秀、川口 美穂、舟橋 伸昭、上番増 喬、平本 正樹、西村 渉、安田 和基
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 膵島のゲノム網羅的解析による糖尿病発症機序の考察 (2014)
  • 著者名/発表者名: 南茂隆生、宇田川陽秀、川口美穂、舟橋伸昭、上番増喬、平本正樹、西村渉、安田和基
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-24
• [図書] 膵β細胞分化過程におけるエピゲノム変化、内分泌・糖尿病・代謝内科 (2014)
  • 著者名/発表者名: 南茂 隆生、安田 和基
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 代謝疾患研究部
  • URL: http://www.rincgm.jp/department/dia/02/