癌抑制遺伝子MEN1の癌抑制機能破綻による膵β細胞腫瘍化機構の全容解明

• 研究課題/領域番号: 26461374
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 小澤 厚志 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10573496)
• 連携研究者: 山田 正信 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90261833)
• 研究協力者: 渡邉 琢也
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 遺伝子 / 内分泌腫瘍 / 遺伝性腫瘍 / 腫瘍症候群 / 遺伝子改変動物 / 多発性内分泌腫瘍症１型 / インスリノーマ / 膵内分泌腫瘍 / 遺伝性腫瘍症 / 癌抑制遺伝子

研究成果の概要

インスリノーマに代表される膵神経内分泌腫瘍の詳細な腫瘍発症機構は不明である。遺伝性に膵内分泌腫瘍を呈する疾患として多発性内分泌腫瘍症１型（MEN1）があげられるが、責任遺伝子MEN1, 翻訳産物meninの詳細な機能は不明である。私達はMeninの共役結合蛋白であるJunDに注目し、JunDと結合能のない変異JunDトランスジェニックマウスを作製し解析したところ、ヒトインスリノーマに類似した表現型を呈していた。またこのマウスの腫瘍化のメカニズムはこれまで提唱されている腫瘍化機構とは別の経路であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Fyn phosphorylates AMPK to inhibit AMPK activity and AMP-dependent activation of autophagy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada E, Okada S, Bastie CC, Vatish M, Nakajima Y, Shibusawa R, Ozawa A, Pessin JE, Yamada M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 46 ページ: 74612-74629
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11916
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] APPL1 promotes glucose uptake in response to mechanical stretch via the PKCζ-non-muscle myosin IIa pathway in C2C12 myotubes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Okada S, Shimoda Y, Tagaya Y, Osaki A, Yamada E, Shibusawa R, Nakajima Y, Ozawa A, Satoh T, Mori M, Yamada M
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 28 号: 11 ページ: 1694-1702
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2016.07.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of carbohydrate counting using bolus calculators on glycemic control in type 1 diabetes patients during continuous subcutaneous insulin infusion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada E, Okada S, Nakajima Y, Bastie CC, Tagaya Y, Osaki A, Shimoda Y, Shibusawa R, Saito T, Ozawa A, Yamada M.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigations 巻: - 号: 4 ページ: 496-500
  • DOI: 10.1111/jdi.12604
  • 査読あり
• [雑誌論文] GNAS mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Okamura T, Horiguchi K, Gohko T, Miyamoto T, Satoh T, Ozawa A, Ishii S, Yamada E, Hashimoto K, Okada S, Takata D, Horiguchi J, Yamada M.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 63 ページ: 199-204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible Hypopituitarism Associated with Intravascular Large B-Cell Lymphoma: Case Report of Successful Immunochemotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Ishii S, Koga Y, Tomizawa T, Matsui A, Tomaru T, Ozawa A, Shibusawa N, Satoh T, Shimizu H, Hirato J, Yamada M.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 238 ページ: 197-203
  • NAID: 130005131608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic mutations of the catalytic subunit of cyclic AMP-dependent protein kinase (PRKACA) gene in Japanese patients with several adrenal adenomas secreting cortisol. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Okamura T, Gohko T, Satoh T, Hashimoto K, Shibusawa N, Ozawa A, Ishii S, Tomaru T, Horiguchi K, Okada S, Takata D, Rokutanda N, Horiguchi J, Tsushima Y, Oyama T, Takeyoshi I, Yamada M.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61 ページ: 825-832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinated regulation of transcription and alternative splicing by the thyroid hormone receptor and its associating coregulators. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Katano-Toki A, Tomaru T, Yoshino S, Ishizuka T, Horiguchi K, Nakajima Y, Ishii S, Ozawa A, Shibusawa N, Hashimoto K, Mori M, Yamada M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 451 号: 1 ページ: 21-29
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.07.029
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protection against high-fat diet-induced obesity in Helz2-deficient male mice due to enhanced expression of hepatic leptin receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Satoh T, Yamada M, Hashimoto K, Tomaru T, Katano-Toki A, Kakizaki S, Okada S, Shimizu H, Ozawa A, Tuchiya T, Ikota H, Nakazato Y, Mori M, Matozaki T, Sasaki T, Kitamura T, Mori M.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 155 号: 9 ページ: 3459-3472
  • DOI: 10.1210/en.2013-2160
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of thyroid storm with a markedly elevated level of circulating soluble interleukin-2 receptor complicated by multiple organ failure and disseminated intravascular coagulation syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Y, Satoh T, Takahashi H, Katano-Toki A, Ozawa A, Tomaru T, Horiguchi N, Kaira K, Nishioka M, Shibusawa N, Hashimoto K, Wakino S, Mori M, Yamada M.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61 ページ: 691-696
  • NAID: 130004677940
  • 査読あり
• [学会発表] 癌抑制蛋白meninの膵ラ氏島細胞における機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、堀口和彦、松本俊一、吉野聡、中島康代、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第９０日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2017-04-20
• [学会発表] Roles of Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH) during Cold Exposure and Fasting. (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Ozawa, Takuya Watanabe, Takuya Tomaru, Sumiyasu Ishii, Nobuyuki Shibusawa, Tetsurou Satoh, Masanobu Yamada
  • 学会等名: 12th Asia and Oceania Thyroid Association (AOTA) Congress
  • 発表場所: 釜山、韓国
  • 年月日: 2017-03-16
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性腫瘍症候群において発症する機能性下垂体腺腫の診断と治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、佐藤哲郎、登坂雅彦、山田正信
  • 学会等名: 第２７回間脳下垂体腫瘍学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-02-24
  • 招待講演
• [学会発表] 癌抑制蛋白meninと転写因子JunDの共役結合破綻による膵β細胞腫瘍発症機構のin-vivo解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第５９回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 癌抑制遺伝子MEN1の膵β細胞における機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、堀口和彦、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第８９日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] ヒト多発性内分泌腫瘍症１型（MEN1）遺伝子は下垂体腺腫組織型によってsplicing variantの発現様式が異なる (2016)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志
  • 学会等名: 第26回 日本間脳下垂体腫瘍学会
  • 発表場所: 福島県、福島市
  • 年月日: 2016-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH) Regulates Cold-Induced Adaptive Thermogenesis in Brown Adipose Tissue. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozawa A, Watanabe T, Tomaru T, Ishii S, Shibusawa N, Mori M, Satoh T, Yamada M.
  • 学会等名: 15th International Thyroid Congress and 85th Annual Meeting of the ATA (American Thyroid Association).
  • 発表場所: Orlando, FL, USA.
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] 癌抑制蛋白meninと転写因子JunDの共役結合破綻が膵神経内分泌細胞に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、堀口和彦、松本俊一、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第42回 日本神経内分泌学会
  • 発表場所: 宮城県、仙台市
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] Role of menin in the proliferation and differentiation of pancreatic beta cells （シンポジウム） (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozawa A, Watanabe T, Okada S, Satoh T, Yamada M
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] Role of menin in the proliferation and differentiation of pancreatic beta cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Ozawa，Takuya Watanabe，Shuichi Okada，Tetsurou Satoh，Masanobu Yamada
  • 学会等名: 第58回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口県、下関市
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 膵β細胞におけるmeninの機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、堀口和彦、松本俊一、中島康代、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第８８回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] 膵β細胞におけるmeninの機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、堀口和彦、松本俊一、中島康代、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第88回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京都、東京
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] ヒト多発性内分泌腫瘍症１型（MEN1）遺伝子は下垂体腺腫組織型によってsplicing variantの発現様式が異なる (2015)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志
  • 学会等名: 第２５回日本間脳下垂体腫瘍学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-02-27 – 2015-02-28
  • 招待講演
• [学会発表] 多発性内分泌腫瘍症１型（MEN1）における膵内分泌腫瘍発症機構：モデルマウスを用いたマイクロアレイ解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第５９回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] 多発性内分泌腫瘍症１型（MEN1）モデルマウスにおけるcDNAマイクロアレイ解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、堀口和彦、松本俊一、中島康代、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第４１回日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] ラ氏島の腫瘍化機構におけるmenin-JunD共役結合の役割：モデルマウスの樹立とマイクロアレイ解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、中島康代、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、岡田秀一、森 昌朋、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] ヒト下垂体腺腫における多発性内分泌腫瘍症１型（MEN1）遺伝子Splicing variantの発現解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、登坂雅彦、好本裕平、土岐明子、中島康代、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、橋本貢士、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正三、森 昌朋、山田正信
  • 学会等名: 第８７回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [図書] 臨床画像「Tumor syndrome」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、山田正信
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: メジカルビュー社