ミトコンドリアダイナミクスが制御するオルガネラネットワーク機構の解明とその応用

• 研究課題/領域番号: 26461383
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 野村 政壽 九州大学, 大学病院, 講師 (30315080)
• 連携研究者: 石原 直忠 久留米大学, 分子生命科学, 教授 (10325516) ; 山田 勇磨 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (60451431)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ミトコンドリア / 糖尿病 / 小胞体ストレス / DRP1 / DRP１ / ミトコンドリアダイナミクス / Drp1 / Mff / 糖代謝 / メタボリックシンドローム / オルガネラネットワーク / FGF21 / 肥満

研究成果の概要

ミトコンドリアは、細胞のエネルギー需要に応じて融合と分裂を繰り返しながらダイナミックに構造を変化している。高脂肪食などエネルギー過剰状態では、MtとER間のオルガネラネットワークが障害され、ERストレスが惹起される。その結果、PERK-eIF2a- ATF4経路の活性化によりFGF21が肝臓から分泌され、末梢臓器である骨格筋、脂肪組織においてエネルギー消費が亢進する。すなわち、肝臓のミトコンドリアダイナミクス-ERストレス-FGF21軸はエネルギー代謝の生体防御システムとして機能し、ミトコンドリアダイナミクスは肥満・糖尿病の治療標的となる。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University/Harvard Medical School(米国)
• [雑誌論文] Drp1-Dependent Mitochondrial Autophagy Plays a Protective Role Against Pressure Overload-Induced Mitochondrial Dysfunction and Heart Failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Shirakabe, Peiyong Zhai, Yoshiyuki Ikeda, Toshiro Saito, Yasuhiro Maejima, Chiao-Po Hsu, Masatoshi Nomura, Kensuke Egashira, Beth Levine, Junichi Sadoshima,
  • 雑誌名: Circulation 巻: 133 号: 13 ページ: 1249-1263
  • DOI: 10.1161/circulationaha.115.020502
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Smad2/3 Proteins Are Required for Immobilization-induced Skeletal Muscle Atrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Tando T, Hirayama A, Furukawa M, Sato Y, Kobayashi T, Funayama A, Kanaji A, Hao W, Watanabe R, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Soga T, Nomura M, Yoshimura A, Tomita M, Matsumoto M, Nakamura M, Toyama Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 23 ページ: 12184-94
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.680579
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct types of protease systems are involved in homeostasis regulation of mitochondrial morphology via balanced fusion and fission. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Saita, T. Ishihara, M.Maeda, S. Iemura, T. Natsume, K. Mihara and N. Ishihara.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 21 号: 1 ページ: 408-424
  • DOI: 10.1038/srep28331
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Urothelial ATP exocytosis: regulation of bladder compliance in the urine storage phase (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi H,Yoshiyama M,Mochizuki T,Miyamoto T,Komatsu R,Imura Y,Morizawa Y,Hiasa M,Kira S,Fujishita K,Shibata K,Shigetomi E,Shinozaki Y,Takeda M,Koizumi S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 29761-29761
  • DOI: 10.1038/srep29761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BubR1 Insufficiency Impairs Liver Regeneration in Aged Mice after Hepatectomy through Intercalated Disc Abnormality (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Ikawa-Yoshida, T. Matsumoto, S. Okano, Y. Aoyagi, Y. Matsubara, T. Furuyama, Y. Nakatsu, T. Tsuzuki, M. Onimaru, T. Ohkusa, M. Nomura, Y. Maehara,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 32399-32399
  • DOI: 10.1038/srep32399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dehydroepiandrosterone-enhanced dual specificity protein phosphatase (DDSP) prevents diet-induced and genetic obesity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Ashida K, Goto K, Nawata H, Takayanagi R, Yanase T, Nomura M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 468 号: 1-2 ページ: 196-201
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.10.131
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of Drp1 in the liver leads to an alteration in expression of the genes involved in the immune system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Nomura M
  • 雑誌名: Genomic Data 巻: 6 ページ: 27-30
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2015.07.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disruption of mitochondrial fission in the liver protects mice from diet-induced obesity and metabolic deterioration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Ishihara T, Ibayashi Y, Tatsushima K, Setoyama D, Hanada Y, Takeichi Y, Sakamoto S, Yokota S, Mihara K, Kang D, Ishihara N, Takayanagi R, Nomura M
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 58 号: 10 ページ: 2371-2380
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3704-7
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Smad2 and Smad3 inversely regulate TGF-β autoinduction in Clostridium butyricum-activated dendritic cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi K, Morita R, Schichita T, Komai K, Saeki K, Matsumoto M, Takeda K, Nomura M, Hayashi A, Kanai T, Yoshimura A
  • 雑誌名: Immunity 巻: 43 号: 1 ページ: 65-79
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dietary vitamin D3 improves postprandial hyperglycemia in aged mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Enciso P, Wang L, Kawahara Y, Sakamoto S, Shimada S, Takeichi Y, Takayanagi R, Nomura M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 461 号: 1 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dynamics of mtDNA nucleoids regulated by mitochondrial fission is essential for maintenance of homogeneously active mitochondria during neonatal heart development. (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Ishihara, R. Ban-Ishihara, M. Maeda, Y. Matsunaga, A. Ichimura, S. Kyogoku, H. Aoki, S. Katadam K. Nakada, M. Nomura, N. Mizushima, K. Mihara, and N. Ishihara
  • 雑誌名: Molecular Cell Biology 巻: 35 号: 1 ページ: 211-223
  • DOI: 10.1128/mcb.01054-14
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endogenous Drp1 Mediates Mitochondrial Autophagy and Protects the Heart Agains Energy Stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Ikeda, A. Shitakabe, Y. Maejeima, P. Zhai, S. Sciarretta, J. Toli, M. Nomura, K.Mihara, K. Egashira, M. Ohnishi, M. Abdellatif and J. Sadoshima
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 116 号: 2 ページ: 264-278
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.303356
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SMAD2 disruption in meuse pancreatic beta cells leads to islet hyperplasia and impaired insulin secretion due to the attenuation of ATP-sengitive K+ channel activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Zhu HL, Wang L, Morinaga H, Takayanagi R, Teramoto N.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 号: 1 ページ: 157-166
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3062-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral study of mGluR3 knockout mice: implication in schizophrenia related endophenotypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujioka R, Nii T, Iwaki A, Shibata A, Ito I, Kitaichi K, Nomura M, Hattori S, Takao K, Miyakawa T, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 7 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-31
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Microglia trigger astrocyte-mediated neuroprotection via purinergic gliotransmission (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Shinozaki., M. Nomura., K. Iwatsuki., Y. Moriyama., C. Gachet., S. Koizumi.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 4329-4329
  • DOI: 10.1038/srep04329
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A nanocarrier system for the delivery of nucleic acids targeted to a pancreatic beta cell line (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y., Tabata M., Yasuzaki Y., Nomura M., Shibata A., Ibayashi Y., Taniguchi Y., Sasaki S., Harashima H.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 号: 24 ページ: 6430-6438
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.04.017
  • NAID: 120005512023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of constitutive active form of ActRIB in pancreas beta cells leads to impaired insulin secretion in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Morinaga H, Hei-lay Z, Wang L, Hasuzawa N, Takayanagi R, Teramoto N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 450 号: 1 ページ: 440-446
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.141
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Fission Factor Drp1 Maintains Oocyte Quality via Dynamic Rearrangement of Multiple Organelles (2014)
  • 著者名/発表者名: O Udagawa, T Ishihara, M Maeda, Y Matsunaga, S Tsukamoto, N Kawano, K Miyado, H Shitara, S Yokota, M Nomura, K Mihara, N Mizushima, N Ishihara
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 24 号: 20 ページ: 2451-2458
  • DOI: 10.1016/j.cub.2014.08.060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impairment of vesicular ATP release affects glucose metabolism and increases insulin sensitivity (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S., Miyaji T.,, Hiasa M., Ichikawa R., Iwatsuki K., Shibata A., Uneyama H., Takayanagi R., Yamamoto A., Omote H., Nomura M., Moriyama Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 6689-6689
  • DOI: 10.1038/srep06689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] mpact of mitochondrial dynamics on metabolic disease and inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Lixiang Wang, Yuki Hanada, Yuta Ibayashi, Yukina Takeichi, Shohei Sakamoto, Kenji Ashida, Masatoshi Nomura
  • 学会等名: Targeting Mitochondria Wourld Congress
  • 発表場所: Hotel Maritim ProArte, Berlin
  • 年月日: 2016-10-24
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial fission role in brown adipose tissue (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuta Ibayashi, Lixiang Wang, Yuki Hanada, Yukina Takeichi, Shohei Sakamoto, Kenji Ashida, Masatoshi Nomura
  • 学会等名: Targeting Mitochondria Wourld Congress
  • 発表場所: Hotel Maritim ProArte, Berlin
  • 年月日: 2016-10-24
• [学会発表] ミトコンドリア分裂の炎症における役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 王麗香 井林雄太 武市幸奈 花田有希 坂本昌平 蘆田健二 野村政壽
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] ミトコンドリア分裂因子（Mff）は飽和脂肪酸により惹起される炎症を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 花田有希, 王麗香, 武市幸奈, 嶋田伸吾, 坂本昌平, 蘆田健二, 野村政壽
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 脂肪細胞特異的Drp1遺伝子欠損マウスの表現型解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井林雄太、王麗香、野村政壽、他
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Mitochondrial fission factor (Mff)遺伝子欠損マウスの表現型解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 嶋田伸吾、王麗華、武市幸奈、大寺秀典、高栁涼一、三原勝芳、野村政壽
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 肝Drp1欠損はFgf21を誘導することでエネルギー代謝を亢進させ、食餌性肥満を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 王麗香、野村政壽、他
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 膵β細胞を標的とした核酸送達キャリアの構築およびin vivoへの応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田端麻衣, 山田勇磨、野村政壽、原島秀吉
  • 学会等名: 第36回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 徳島大学
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [学会発表] ミトコンドリアダイナミクスを介したエネルギー代謝調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野村政壽
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [備考] 九州大学大学院医学研究院 病態制御内科第一研究室
  • URL: http://www.intmed3.med.kyushu-u.ac.jp/general_1.html