心血管・代謝疾患における分泌型および異所性発現型脂肪酸結合タンパクの役割解明

• 研究課題/領域番号: 26461384
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20563852)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 脂肪酸結合タンパク / 脂肪細胞 / 炎症 / インスリン抵抗性 / 動脈硬化 / アディポカイン

研究成果の概要

脂肪細胞とマクロファージに発現する脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)の分泌・作用機構について検討を行った。FABP4はシグナルペプチドがないものの脂肪分解に関連して脂肪細胞から分泌され、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、マクロファージにおいてFABP4濃度依存性に炎症を惹起し、動脈硬化形成に関連した。また、血清FABP4濃度はインスリン抵抗性や動脈硬化のみならず、心臓拡張能障害やコレステロール代謝に関連するPCSK9濃度と独立して関連し、各種薬剤の投与により有意に低下した。さらに、血管傷害マウスを用いた検討から、FABP4が血管内皮細胞に異所性発現し、新生内膜形成に関連を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Serum FABP5 concentration is a potential biomarker for residual risk of atherosclerosis in relation to cholesterol efflux from macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Omori A, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 217-217
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00177-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduction of circulating FABP4 level by treatment with omega-3 fatty acid ethyl esters. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Hiramitsu S, Mita T, Omori A, Fuseya T, Ishimura S, Watanabe Y, Hoshina K, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Ishii J, Miura T.
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 15 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s12944-016-0177-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Local production of fatty acid-binding protein 4 in epicardial/perivascular fat and macrophages is linked to coronary atherosclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Murata M, Hoshina K, Ishimura S, Mita T, Watanabe Y, Omori A, Matsumoto M, Sugaya T, Oikawa T, Nishida J, Kokubu N, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Sawada N, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 36 号: 5 ページ: 825-834
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.307225
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible increase in serum FABP4 level despite adiposity reduction by canagliflozin, an SGLT2 inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Matsumoto M, Hiramitsu S, Omori A, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Ishii J, Miura T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 4 ページ: e0154482-e0154482
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154482
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Independent link between levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and FABP4 in a general population without medication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Omori A, Matsumoto M, Kataoka Y, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 118 号: 2 ページ: 198-203
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.04.037
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptome and metabolome analyses in exogenous FABP4- and FABP5-treated adipose-derived stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Furuhashi M, Sugaya T, Oikawa T, Matsumoto M, Funahashi Y, Matsukawa N, Gotoh M, Miura T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 12 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167825
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduction of serum FABP4 level by sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Hiramitsu S, Mita T, Fuseya T, Ishimura S, Omori A, Matsumoto M, Watanabe Y, Hoshina K, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Ishii J, Miura T.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 56 号: 12 ページ: 2372-2380
  • DOI: 10.1194/jlr.m059469
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FABP4 is secreted from adipocytes by adenyl cyclase-PKA- and guanylyl cyclase-PKG-dependent lipolytic mechanisms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mita T, Furuhashi M, Hiramitsu S, Ishii J, Hoshina K, Ishimura S, Fuseya T, Watanabe Y, Tanaka M, Ohno K, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Obesity 巻: 23 号: 2 ページ: 359-367
  • DOI: 10.1002/oby.20954
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blockers decrease serum concentration of fatty acid-binding protein 4 in patients with hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Mita T, Moniwa N, Hoshina K, Ishimura S, Fuseya T, Watanabe Y, Tanaka M, Yoshida H, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 38 号: 4 ページ: 252-259
  • DOI: 10.1038/hr.2015.2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elevation of circulating fatty acid-binding protein 4 is independently associated with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in a general population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fuseya T, Furuhashi M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Mita T, Ishimura S, Watanabe Y, Hoshina K, Tanaka M, Ohno K, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 13 号: 1 ページ: 126-126
  • DOI: 10.1186/s12933-014-0126-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Urinary excretion of fatty acid-binding protein 4 is associated with albuminuria and renal dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Y, Furuhashi M, Tanaka M, Mita T, Fuseya T, Ishimura S, Watanabe Y, Hoshina K, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Miura T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 12 ページ: e115429-e115429
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115429
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ectopic expression of fatty acid-binding protein 4 in glomerulus is associated with proteinuria and renal dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Furuhashi M, Okazaki Y, Mita T, Fuseya T, Ohno K, Ishimura S, Yoshida H, Miura T.
  • 雑誌名: Nephron Clin Pract 巻: 128 号: 3-4 ページ: 345-351
  • DOI: 10.1159/000368412
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 4 (FABP4): pathophysiological insights and potent clinical biomarker of metabolic and cardiovascular diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Clin Med Insights Cardiol 巻: 8(S3) ページ: 23-33
  • DOI: 10.4137/cmc.s17067
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Emerging issues in radiogenic cataracts and cardiovascular disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamada N, Fujimichi Y, Iwasaki T, Fujii N, Furuhashi M, Kubo E, Minamino T, Nomura T, Sato H.
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 55 号: 5 ページ: 831-846
  • DOI: 10.1093/jrr/rru036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Serum FABP5 concentration, a Novel Determinant of Cholesterol Efflux from Macrophages, is a Potential Biomarker for Residual Risk of Atherosclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Miura T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 (石川県金沢市)
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Serum FABP5 concentration, a Novel Determinant of Cholesterol Efflux from Macrophages, is a Potential Biomarker for Residual Risk of Atherosclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Miura T.
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans, LA, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム 「肥満と血管障害」 肥満と心血管・腎・代謝疾患をつなぐ新たな鍵因子：脂肪酸結合タンパク4 (FABP4) (2016)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン (東京都江東区)
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] Independent link between levels of PCSK9 and FABP4 in a general population without medication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Omori A, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy.
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Independent link between levels of PCSK9 and FABP4 in a general population without medication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Omori A, Matsumoto M, Ohnishi H, Saitoh S, Miura T.
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル (東京都新宿区)
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 家族性高コレステロール血症における残余リスクマーカーとしての脂肪酸結合蛋白 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉正恒、古橋眞人、森本めぐむ、松本めぐみ、三浦哲嗣、斯波真理子
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル (東京都新宿区)
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] SGLT2阻害薬であるカナグリフロジンによる新規アディポカイン脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)の血中濃度への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、松本めぐみ、平光伸也、大森晶奈、田中希尚、茂庭仁人、吉田英昭、石井潤一、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都市左京区)
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] シンポジウム 「エネルギー代謝と心血管病」 脂肪酸結合タンパク4 (FABP4) と心血管・代謝疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-21
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム「心腎脂肪連関と代謝異常」：心血管・腎・代謝疾患における脂肪酸結合タンパク4の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会
  • 発表場所: 愛媛県民文化会館（松山市）
  • 年月日: 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム「高血圧を老化の観点から紐解く」：異所性発現型脂肪酸結合タンパク4と老化との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会
  • 発表場所: 愛媛県民文化会館（松山市）
  • 年月日: 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] シタグリプチンは新規アディポカイン脂肪酸結合タンパク4 (FABP4) の血中濃度を低下させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、平光伸也、石井潤一、美田知宏、大森晶奈、伏屋敬博、石村周太郎、渡邊 礼、松本めぐみ、田中希尚、茂庭仁人、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Local production of fatty acid-binding protein 4 in the epicardial/perivascular fat and macrophage leads to coronary atherosclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Ishimura S, Mita T, Hoshina K, Watanabe Y, Omori A, Tanaka M, Yoshida H, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2015
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] オメガ-3脂肪酸エチルは新規アディポカイン脂肪酸結合タンパク4の血中濃度を低下させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、平光伸也、石井潤一、美田知宏、大森晶奈、伏屋敬博、石村周太郎、渡邊 礼、田中希尚、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Angiotensin II Receptor Blockers Decrease Serum Concentration of Fatty Acid-Binding Protein 4 in Patients with Essential Hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishimura S, Furuhashi M, Mita T, Fuseya T, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] 「オルガネラストレスとエピジェネティクス」：2型糖尿病と血管傷害における小胞体ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第9回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山）
  • 年月日: 2014-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] 学術奨励賞受賞講演：肥満に関連する心血管・代謝疾患における各種アディポカインと慢性炎症の役割解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: シーガイヤコンベンションセンター（宮崎）
  • 年月日: 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク4はAC-PKAおよびGC-PKG経路を介して脂肪分解と共に脂肪細胞から分泌される (2014)
  • 著者名/発表者名: 美田知宏、古橋眞人、石村周太郎、伏屋敬博、保科京香、渡邊礼、大野紘平、田中希尚、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: シーガイヤコンベンションセンター（宮崎）
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] アンジオテンシンII受容体拮抗薬による新規アディポカイン脂肪酸結合タンパク4濃度の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伏屋敬博、古橋眞人、美田知宏、茂庭仁人、渡邊 礼、大森晶奈、大野紘平、田中希尚、石村周太郎、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] Elevation of circulating fatty acid-binding protein 4 is associated with left ventricular diastolic dysfunction in a general population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishimura S, Furuhashi M, Yuda S, Muranaka A, Mita T, Fuseya T, Akasaka H, Yoshida H, Saitoh S, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2014
  • 発表場所: Barcelona, Spain.
  • 年月日: 2014-09-02
• [学会発表] Fatty Acid-Binding Protein 4 as a Key Molecule of Inter-Organ Network in Pathogenesis of Atherosclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ishimura S, Miura T.
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、千代田区）
  • 年月日: 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] 尿中FABP4濃度の臨床的意義の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野紘平、田中希尚、古橋眞人、赤坂憲、美田知宏、伏屋敬博、石村周太郎、大西浩文、吉田英昭、斉藤重幸、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] Angiotensin II Receptor Blockers Decrease Serum Concentration of Fatty Acid-Binding Protein 4 in Patients with Essential Hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mita T, Furuhashi M, Ota H, Ishimura S, Fuseya T, Watanabe Y, Ohno K, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: The 25th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Athens, Greece.
  • 年月日: 2014-06-15
• [学会発表] 心血管・代謝疾患における脂肪酸結合タンパク4の臨床的役割の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石村周太郎、古橋眞人、美田知宏、伏屋敬博、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
  • 年月日: 2014-04-25
• [図書] Handbook of Hydrocarbon and Lipid Microbiology: Biogenesis of Fatty Acids, Lipids and Membranes, (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M
  • 出版者: Springer
• [図書] The Lipid. 脂肪酸輸送と臓器障害～脂肪酸結合蛋白4 (FABP4)を中心に. (2016)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 疾患モデルの作成と利用 &#8211; 脂質異常代謝と関連疾患 <<下巻>>. FABP4 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [備考] 心血管・腎・代謝疾患における脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)の役割解明
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/kikaku/degitalbook/research_seeds/FLASH/index.html
• [備考] Sapporo Medical University. Research Seeds.
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/kikaku/degitalbook/research_seeds/FLASH/index.html
• [産業財産権] 糸球体障害の検査方法 (2015)
  • 発明者名: 古橋眞人
  • 権利者名: 古橋眞人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-06-15
  • 取得年月日: 2017-01-05
• [産業財産権] 糸球体障害の検査方法 (2015)
  • 発明者名: 古橋眞人
  • 権利者名: 古橋眞人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-06-15