構成的アルドステロン産生に着目した副腎皮質リモデリングの分子機構

• 研究課題/領域番号: 26461387
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 向井 邦晃 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 専任講師 (80229913)
• 研究分担者: 樋口 明弘 大分大学, 学内共同利用施設等, 講師 (20383755) ; 荻島 正 九州大学, 理学研究院, 准教授 (70177153)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: アルドステロン / ステロイドホルモン / 副腎

研究成果の概要

アルドステロンは、体液量保持に不可欠な役割を持つステロイドホルモンとして副腎皮質で合成される。ヒト副腎からの過剰なアルドステロン産生は、原発性アルドステロン症を起こす。本研究では、副腎皮質に過剰アルドステロン産生病変が形成される過程に着目して、アルドステロン産生部位と体細胞変異の解析を行った。その結果、近年研究代表者らがヒト正常副腎皮質に発見した自律的アルドステロン産生細胞クラスターは、思春期以降に生じること、それらの一部はイオンチャネル・ポンプ遺伝子の体細胞変異を伴って腺腫形成へ至る移行性病変へ変化することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Disorganized steroidogenesis in adrenocortical carcinoma, a case study (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida, T., Nishimoto, K., Fukumura, Y., Asahina, M., Goto, H., Kawano, Y., Shimizu, F., Tsujimura, A., Seki, T., Mukai, K., Kabe, Y., Suematsu, M., Gomez-Sanchez, C.E., Yao, T., Horie, S., Watada, H.
  • 雑誌名: Endocr. Pathol. 巻: 28 号: 1 ページ: 27-35
  • DOI: 10.1007/s12022-016-9441-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunohistochemistry of aldosterone synthase leads the way to the pathogenesis of primary aldosteronism (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto, K., Koga, M., Seki, T., Oki, K., Gomez-Sanchez, E.P., Gomez-Sanchez, C.E., Naruse, M., Sakaguchi, T., Morita, S., Kosaka, T., Oya, M., Ogishima, T., Yasuda, M., Suematsu, M., Kabe, T., Omura, M., Nishikawa, T., Mukai, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Endocrinol. 巻: 441 ページ: 124-133
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.10.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Somatic KCNJ5 mutation occurring early in adrenal development may cause a novel form of juvenile primary aldosteronism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Nishimoto K, Seki T, Matsuzawa Y, Saito J, Omura M, Gomez-Sanchez CE, Makita K, Matsui S, Moriya N, Inoue A, Nagata M, Sasano H, Nakamura Y, Yamazaki Y, Kabe Y, Mukai K, Kosaka T, Oya M, Suematsu S, Nishikawa T.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 巻: 441 ページ: 134-139
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.07.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human adrenocortical remodeling leading to aldosterone-producing cell cluster generation (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto, K., Seki, T., Hayashi, Y., Mikami, S., Al-Eyd, G., Nakagawa, K., Morita, S., Kosaka, T., Oya, M., Mitani, F., Suematsu, M., Kabe, T., Mukai, K.
  • 雑誌名: Int. J. Endocrinol. 巻: 2016 ページ: 7834356-7834356
  • DOI: 10.1155/2016/7834356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Temporal and spatial distribution of mast cells and steroidogenic enzymes in the human fetal adrenal (2016)
  • 著者名/発表者名: Naccache, A., Louiset, E., Duparc, C., Laquerriere, A., Patrier, S., Renouf, S., Gomez-Sanchez C.E., Mukai, K., Lefebvre, H., Castanet, M.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Endocrinol. 巻: 434 ページ: 69-80
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.06.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 11-ketotestosterone is a major androgen produced in human gonads (2016)
  • 著者名/発表者名: Imamichi, Y., Yuhki, K.-I., Orisaka, M., Kitano, T., Mukai, K., Ushikubi, F., Taniguchi, T., Umezawa, A., Miyamoto, K., Yazawa, T.
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 巻: 101 号: 10 ページ: 3582-3591
  • DOI: 10.1210/jc.2016-2311
  • NAID: 120006348221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired female fertility in Tubulointerstitial antigen-like 1 deficient mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A., Rahim, A., Takeuchi, M., Fukui, E., Yoshizawa, M., Mukai, K., Suematsu, M., Hasuwa, H., Okabe, M., Matsumoto, H.
  • 雑誌名: J. Reprod. Dev. 巻: 62 ページ: 43-49
  • NAID: 130005126314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case report: Nodule development from subcapsular aldosterone-producing cell clusters causes hyperaldosteronism (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto K, Seki T, Kurihara I, Yokota K, Omura M, Nishikawa T, Shibata H, Kosaka T, Oya M, Suematsu M, Mukai K
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 101 号: 1 ページ: 6-9
  • DOI: 10.1210/jc.2015-3285
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel CYP11B2-specific positron emission tomography imaging agent for detection of aldosterone-producing adenomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Naruse, M., Young Jr. W. F., Kobashi, N., Doi, Y., Izawa, A., Akama, K., Okumura, Y., Ikenaga, M., Kimura, H., Saji, H., Mukai, K., Matsumoto, H.
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 巻: 101 号: 3 ページ: 1008-1015
  • DOI: 10.1210/jc.2015-3431
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CYP11B2免疫染色がひらく原発性アルドステロン症発症機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西本紘嗣郎, 向井 邦晃
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 71
• [雑誌論文] Mast cell hyperplasia is associated with aldosterone hypersecretion in a subset of aldosterone-producing adenomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Duparc, C., Moreau L., Dzib, J.F., Boyer, H.G., Tetsi Nomigni, M., Boutelet, I., Boulkroun, S., Mukai, K., Benecke, A.G., Amar, L., Gobet, F., Meatchi, T., Plouin, P.F., Zennaro, M.C., Louiset, E., Lefebvre, H.
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 巻: 100 号: 4 ページ: E550-E560
  • DOI: 10.1210/jc.2014-3660
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Primary aldosteronism: functional histopathology and long-term follow-up after unilateral adrenalectomy (2015)
  • 著者名/発表者名: Volpe, C., Hamberger, B., Hoog, A., Mukai, K., Calissendorff, J., Wahrenberg, H., Zedenius, J., Thoren M.
  • 雑誌名: Clin. Endocrinol. (Oxf) 巻: 82 号: 5 ページ: 639-647
  • DOI: 10.1111/cen.12645
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Somatic Deletion Mutation of ATP2B3 in Aldosterone-Producing Adenoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Yoshimoto T, Minami I, Bouchi R, Tsuchiya K, Hashimoto K, Izumiyama H, Fujii Y, Endo T, Akashi T, Nishimoto K, Mukai K, Kihara K, Ogawa Y
  • 雑誌名: Endocr Pathol 巻: 26 号: 4 ページ: 328-33
  • DOI: 10.1007/s12022-015-9400-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Use of plasma metanephrine to aid adrenal venous sampling in combined aldosterone and cortisol over-secretion (2015)
  • 著者名/発表者名: Goupil, R., Wolley, M., Ungerer, J., McWhinney, B., Mukai, K., Naruse, M., Gordon, R.D., Stowasser, M.
  • 雑誌名: Endocrinology, Diabetes and Metabolism Case Rep. 巻: 2015 ページ: 150075-150075
  • DOI: 10.1530/edm-15-0075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] アルドステロン合成酵素の免疫組織化学による新しい副腎組織病理学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西本紘嗣郎, 北村 陽典, 中川 健, 関 次男, 小坂 威雄, 大家 基嗣, 笹井 伸哉, 向井 邦晃
  • 雑誌名: 日本内分泌・甲状腺外科学会雑誌 巻: 32 号: 4 ページ: 230-233
  • DOI: 10.11226/jaesjsts.32.4_230
  • NAID: 130005133176
  • ISSN: 2186-9545
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple sampling from the central veins with their tributaries can detect bilateral hyperaldosteronism with a cortisol-producing adenoma in a hypertensive patient (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakuma, I., Saito, J., Matsuzawa, Y., Omura, M., Matsui, S., Nishimoto, K., Mukai, K., Nishikawa, T.
  • 雑誌名: J. Steroids Horm. Sci. 巻: 5(2) 号: 02
  • DOI: 10.4172/2157-7536.1000135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adrenal nodularity and somatic mutations in primary aldosteronism: one node is the culprit? (2014)
  • 著者名/発表者名: Dekkers, T., ter Meer, M., Lenders, J.W.M., Hermus, A.R.M., L. Schultze Kool, L., Langenhuijsen, J. F., Nishimoto, K., Ogishima, T., Mukai, K., Azizan, E.A.B., Tops, B., Deinum, J., Kusters, B
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 巻: 99 号: 7 ページ: E1341-E1351
  • DOI: 10.1210/jc.2013-4255
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発性アルドステロン症におけるCYP11B2免疫染色の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西本紘嗣郎、向井邦晃
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 巻: 61 ページ: 219-224
• [学会発表] アルドステロン合成酵素の免疫染色によるPAの病理学的確定診断法から病態解明へ (2016)
  • 著者名/発表者名: 西本紘嗣郎、小山政史、安田政実、西川哲男、向井邦晃
  • 学会等名: 第24回日本ステロイドホルモン学会
  • 発表場所: ホルトホール大分（大分県大分市）
  • 年月日: 2016-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] 涙腺における局所ステロイドの生理機能第89回日本生化学会大会 (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口明弘、山崎岳、向井邦晃、荻島正、前田尚之、横田博
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] Novel adrenocortical zonation visualized by CYP11B2 immunohistochemistry opens up primary aldosteronism (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukai, K.
  • 学会等名: Hypertension Summit 2016
  • 発表場所: ホテルグランヴィア京都 (京都府京都市）
  • 年月日: 2016-05-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アルドステロン(ALDO)産生細胞クラスターからALDO産生腺腫への移行を示唆する新規ALDO過剰産生病変の同定とその体細胞遺伝子変異解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西本紘嗣郎、関次男、栗原勲、横田健一、大村昌夫、西川哲男、柴田洋孝、小坂威雄、大家基嗣、末松誠、向井邦晃
  • 学会等名: 第104回泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-23
• [学会発表] A novel CYP11B2-specific imaging agent for detection of aldosterone-producing adenomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Naruse, M., Young Jr. W. F., Kobashi, N., Doi, Y., Izawa, A., Akama, K., Okumura, Y., Ikenaga, M., Kimura, H., Saji, H., Mukai, K., Matsumoto, H.
  • 学会等名: The 98th Annual Meeting of The Endocrine Society
  • 発表場所: ボストン（米国）
  • 年月日: 2016-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] A Case Report: Nodule Development from Subcapsular Aldosterone-Producing Cell Clusters Causes Hyperaldosteronism (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto, K., Seki, T., Kurihara, I., Yokota, K., Omura, M., Nishikawa, T., Shibata, H., Kosaka, T., Oya, M., Suematsu, M., Mukai, K.
  • 学会等名: The 98th Annual Meeting of The Endocrine Society
  • 発表場所: ボストン（米国）
  • 年月日: 2016-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] A novel CYP11B2-specific imaging agent for detection of unilateral subtypes of primary aldosteronism (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Naruse, M., Young Jr. W. F., Kobashi, N., Doi, Y., Izawa, A., Akama, K., Okumura, Y., Ikenaga, M., Kimura, H., Saji, H., Mukai, K., Matsumoto, H.
  • 学会等名: The 41st International Aldosterone Conference 2016
  • 発表場所: ボストン（米国）
  • 年月日: 2016-03-30
  • 国際学会
• [学会発表] Immuhistochemical analysis of a rare adrenocortical carcinoma causing primary aldosteronism and subclinical Cushing’s syndrome demonstrating disorganized expression pattern of steroidogenic enzymes (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida, T., Nishimoto, K., Goto, H., Kawano, Y., Shimizu, F., Asahina M., Fukumura Y., Tsujimura, A., Mukai, K., Suematsu, M., Gomez-Sanchez, C. E., Yao, T., Horie, S., Watada, H.
  • 学会等名: The 41st International Aldosterone Conference 2016
  • 発表場所: ボストン（米国）
  • 年月日: 2016-03-30
  • 国際学会
• [学会発表] A NOVEL TYPE OF JUVENILE PRIMARY ALDOSTERONISM DUE TO A KCNJ5 SOMATIC MUTATION THAT PRESUMABLY OCCURRED IN AN ADRENOCORTICAL PRECURSOR CELL (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura, A., Nishimoto, K., Seki, T., Matsuzawa, Y., Saito, J., Omura, M., Gomez-Sanchez, C. E., Makita, K., Matsui, S., Moriya, N., Inoue, A., Nagata, M., Sasano, H., Nakamura, Y., Yamazaki, Y., Suematsu, M., Mukai, K., Kosaka, T., Oya, M., Suematsu, S., Nishikawa, T.
  • 学会等名: The 27th Conference on the Adrenal Cortex
  • 発表場所: ボストン（米国）
  • 年月日: 2016-03-29
  • 国際学会
• [学会発表] A novel pathology related to subcapsular aldosterone-producing cell clusters causes hyperaldosteronism (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto, K., Seki, T., Kurihara, I., Yokota, K., Omura, M., Nishikawa, T., Shibata, H., Kosaka, T., Oya, M., Suematsu, M., Mukai, K.
  • 学会等名: The 101st American Urological Association Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ（米国）
  • 年月日: 2016-03-06
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト大腸がん肝転移病巣のin vivo細胞周期依存的エネルギー代謝を質量分析イメージングで可視化する (2015)
  • 著者名/発表者名: 久保-弓場 亜紀子、鮑 彦、向井 邦晃、菱木 貴子、大村 光代、南嶋 洋司、末松 誠
  • 学会等名: BMB2015[第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会]
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 涙腺における局所ステロイドの生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口明弘、山崎 岳、向井邦晃、荻島 正、前田尚之、横田 博、坪田一男
  • 学会等名: BMB2015[第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会]
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ヒト副腎皮質の構成的アルドステロン産生細胞クラスターに生じる体細胞変異の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 向井邦晃、荻島 正、樋口明弘、西本紘嗣郎
  • 学会等名: BMB2015[第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会]
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] A novel CYP11B2-specific positron emission tomography imaging agent for detection of aldosterone-producing adenomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Naruse, M., Young Jr. W. F., Kobashi, N., Doi, Y., Izawa, A., Akama, K., Okumura, Y., Ikenaga, M., Kimura, H., Saji, H., Mukai, K., Matsumoto, H.
  • 学会等名: European network for study of adrenal tumor
  • 発表場所: ミュンヘン（ドイツ）
  • 年月日: 2015-11-19
  • 国際学会
• [学会発表] β細胞ストレスに応答する膵島ノンシステミックステロイド合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荻島正、堤かおり、中村祐貴、前田尚之、向井邦晃、樋口明弘
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-18
• [学会発表] 涙腺における局所ステロイドの生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口明弘、山崎岳、向井邦晃、荻島正、前田尚之、横田博、坪田一男
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-18
• [学会発表] アルドステロン合成酵素免疫染色と次世代シーケンサーによるアルドステロン産生腺腫の発生母地の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西本紘嗣郎、小坂威雄、大家基嗣、向井邦晃
  • 学会等名: 第27回内分泌外科学会総会
  • 発表場所: コラッセふくしま（福島県・福島市）
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-29
• [学会発表] アルドステロン合成酵素免疫染色と次世代シーケンサーによるアルドステロン産生腺腫の発生母地の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西本紘嗣郎、小坂威雄、大家基嗣、向井邦晃
  • 学会等名: 第27回内分泌外科学会総会
  • 発表場所: コラッセふくしま（福島県福島市）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] ヒトにおける11-ケトテストステロンの合成と役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今道力敬、矢澤隆志、河邉真也、石兼真、向井邦晃、折坂誠、水谷哲也、宮本薫
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] 原発性アルドステロン症及びサブクリニカルクッシング症候群を呈する副腎皮質癌の１例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野結衣、内田豊義、清水史孝、朝比奈未紀、西本紘嗣郎、向井邦晃、八尾隆史、堀江重郎、綿田裕孝
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] 原発性アルドステロン症及びサブクリニカルクッシング症候群を呈する副腎皮質癌の１例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野結衣、内田豊義、清水史孝、朝比奈未紀、西本紘嗣郎、向井邦晃、八尾隆史、堀江重郎、綿田裕孝
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] ヒトにおける11-ケトテストステロンの合成と役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今道力敬、矢澤隆志、河邉真也、石兼真、向井邦晃、折坂誠、水谷哲也、宮本薫
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Immunohistochemical analysis of cortisol and aldosterone secreting adrenocortical carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Yoshimoto, T., Komatsu, N., Nakano, Y., Minami, I., Mihara, M., Izumiyama, H., Hashimoto, K., Ban, D., Ochiai, T., Takemoto, A., Yukimori, A, Nakajima, H., Akashi, T., Homma, K., Nishimoto, K., Mukai, K., Hasegawa, T., Tanabe, M., Ogawa, Y.
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of The Endocrine Society
  • 発表場所: 米国・サンディエゴ市
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-08
• [学会発表] 11-ケトテストステロンはエストロゲン変換を受けないアンドロゲンとして機能する (2015)
  • 著者名/発表者名: 今道力敬、矢澤隆志、河邉真也、石兼真、向井邦晃、折坂誠、水谷哲也、宮本薫
  • 学会等名: 第19回生殖内分泌学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府・豊中市）
  • 年月日: 2015-01-10
• [図書] 原発性アルドステ口ン症診療マニュアル 改訂第3版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西本紘嗣郎, 安田政実, 向井邦晃（編集者 成瀬光栄、平田結喜緒、田辺晶代）
  • 総ページ数: 195
  • 出版者: 診断と治療社