転写因子Nrf2活性化による鎌状赤血球症の新規治療法の検討

• 研究課題/領域番号: 26461395
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 未来子 東北大学, 医学系研究科, 講師 (80508309)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 鎌状赤血球症 / Nrf2 / 酸化ストレス / Keap1 / NRF2 / KEAP1 / 炎症

研究成果の概要

鎌状赤血球症はグロビン遺伝子の変異によって、赤血球が鎌状に変形する遺伝性疾患である。鎌状赤血球は毛細血管を間欠的に閉塞させることによって、周囲に酸化ストレスを惹起する（虚血再灌流障害）。Nrf2は酸化ストレス防御にはたらく転写因子である。鎌状赤血球症モデルマウスにおいて、Nrf2の抑制因子であるKeap1をノックダウンすることによって遺伝的にNrf2を活性化すると、鎌状赤血球症の症状である肝臓の壊死や肺の炎症の改善がみられた。さらにNrf2活性化剤の投与によっても同様の効果がみられた。これらの結果から、Nrf2を活性化が鎌状赤血球症の新規治療法となることが示された。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [雑誌論文] Halofuginone enhances the chemo-sensitivity of cancer cells by suppressing NRF2 accumulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida K, Tsujita T, Hayashi M, Ojima A, Keleku-Lukwete N, Katsuoka F, Otsuki A, Kikuchi H, Oshima Y, Suzuki M, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 103 ページ: 236-247
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overview of redox regulation by Keap1-Nrf2 system in toxicology and cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Otsuki A, Keleku-Lukwete N, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Curr Opin in Toxicol 巻: 1 ページ: 29-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique cistrome defined as CsMBE is strictly required for Nrf2-sMaf heterodimer function in cytoprotection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuki A, Suzuki M, Katsuoka F, Tsuchida K, Suda H, Morita M, Shimizu R, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 91 ページ: 45-57
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of inflammation and tissue damage in sickle cell model mice by Nrf2 activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nadine Keleku-Lukwete, Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Kouhei Tsuchida, Saori Katayama, Makiko Hayashi, Eriko Naganuma, Takashi Moriguchi, Osamu Tanabe, James Douglas Engel, Masue Imaizumi, Masayuki Yamamoto
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 号: 39 ページ: 12169-12174
  • DOI: 10.1073/pnas.1509158112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Progenitor stage-specific activity of a cis-acting double GATA motif for Gata1 gene expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Takai J, Ohneda K, and Yamamoto M. “
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 35 号: 5 ページ: 805-815
  • DOI: 10.1128/mcb.01011-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fetal globin gene repressors as drug targets for molecular therapies to treat the β-globinopathies (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Yamamoto M, and Engel JD.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 号: 19 ページ: 3560-3569
  • DOI: 10.1128/mcb.00714-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Keap1-Nrf2 System: Potential Role in Prevension of Sickle Cell Disease and Inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nadine Keleku-Lukwete, Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Kouhei Tsuchida, Saori Katayama, Makiko Hayashi, Eriko Naganuma, Takashi Moriguchi, Osamu Tanabe, James Douglas Engel, and Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeteing
  • 発表場所: Orland, FL
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] NRF2 protects sickle cell disease model mice from inflammation and organ damages. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nadine Keleku-Lukwete、鈴木未来子、大槻晃史、土田恒平、片山紗乙莉、林真貴子、森口尚、田邉修、今泉益栄、山本雅之.
  • 学会等名: 第81回日本生化学会東北支部例会
  • 発表場所: 仙台（東北大学さくらホール）
  • 年月日: 2015-05-09