Ezh2欠損骨髄異形成症候群モデルマウスによる病態基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 26461396
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447)
• 連携研究者: 岩間 厚志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70244126)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / 骨髄線維症 / エピゲノム / ポリコーム複合体 / TET2 / RUNX1 / JAK2 / ポリコーム / がん幹細胞 / EZH2

研究成果の概要

骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器腫瘍への進展メカニズムの解明が求められている。本研究では、ポリコーム複合体2の構成因子であるEZH2によるMDSを始めとした造血器腫瘍の発症過程の分子基盤の解明と治療標的の基礎的検証を実施した。

研究成果

• [国際共同研究] Inner Mongolia University(China)
• [雑誌論文] Multifaceted role of the polycomb-group gene EZH2 in hematological malignancies (2017)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Iwama A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 105 号: 1 ページ: 23-30
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2124-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The loss of Ezh2 cooperates with an active JAK2 mutant in the pathogenesis of myelofibrosis and sensitizes tumor-initiating cells to bromodomain inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Wang S, Tomioka T, Oshima M, Kazumasa Aoyama K, Kanai A, Mochizuki-Kashio M, Harada H, Shimoda K, Iwama A.
  • 雑誌名: J Experimenta l Medicine 巻: 213 号: 8 ページ: 1459-1477
  • DOI: 10.1084/jem.20151121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 4 ページ: 861-871
  • DOI: 10.1038/leu.2016.268
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous malignancies in an Ezh1-dependent manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki-Kashio M, Aoyama K, Sashida G, Oshima M, Tomioka T, Muto T, Wang C, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 126 号: 10 ページ: 1172-83
  • DOI: 10.1182/blood-2015-03-634428
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling of loss of TET2 and/or JAK2V617F mutant hematopoietic stem cells from mouse models of myeloproliferative neoplasms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K
  • 雑誌名: Genom Data. 巻: 4 ページ: 102-108
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2015.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of TET2 has dual roles in murine myeloproliferative neoplasms: disease sustainer and disease accelerator. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Taniguchi Y, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Marutsuka K, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Harada T, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 号: 2 ページ: 304-315
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-555508
  • NAID: 40020613861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-Lethal Ionizing Radiation Promotes Aging-Like Phenotypic Changes of Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Humanized Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Oshima M, Sashida G, Tomioka T, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Kusunoki Y, Kyoizumi S, Imai K, Nakachi K, Iwama A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0132041-e0132041
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132041
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myelodysplastic syndrome with extramedullary erythroid hyperplasia induced by loss of Tet2 in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Hasegawa N, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Iwama A.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: 56 号: 2 ページ: 520-523
  • DOI: 10.3109/10428194.2014.924120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida, G., Harada, H., Matsui, H., Oshima, M., Yui, M., Harada, Y., Tanaka, S., Mochizuki-Kashio, M., Wang, C., Saraya, A., Muto, T., Hayasi, Y., Suzuki, K., Nakajima, H., Inaba, T., Koseki, H., Huang, G., Kitamura, T. and Iwama, A.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 5177-5177
  • DOI: 10.1038/ncomms5177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MDS with extramedullary erythroid hyperplasia induced by loss of Tet2 in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Hasegawa N, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K and Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 巻: 17 号: 21 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1182/blood-2013-12-544544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone acetylation mediated by Brd1 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Wang C, Miyagi S, Saraya A, Hosokawa H, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Negishi M, Sashida G, Naito T, Ishikura T, Onodera A, Nakayama T, Tenen DG, Yamaguchi N, Koseki H, Taniuchi I, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 18 号: 1 ページ: 5872-5882
  • DOI: 10.1038/ncomms6872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Ezh2 loss promotes the transformation of ETP-ALL via suppressing T-cell differentiation regulators (2016)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Wang C, Sato D, Oshima M, Matsui H, Nakajima-Takagi Y, Mochizuki-Kashio M, Iwama A
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] The loss of Ezh2 cooperates with an active JAK2 mutant in the pathogenesis of myelofibrosis and sensitizes tumor-initiating cells to bromodomain inhibition (2016)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Wang C, Oshima M, Aoyama K, Kanai A, Mochizuki-Kashio M, Harada H, Shimoda K, Iwama A
  • 学会等名: International Society for Experimental Hematology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-08-25
  • 国際学会
• [学会発表] Ezh2 Loss Promotes the Transformation of Early T Cell Precursor Leukemia Via Suppressing Critical Genes for T-Cell Differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Goro Sashida, Changshan Wang, Daisuke Sato, Motohiko Oshima, Atsushi Iwama
  • 学会等名: アメリカ血液学会年次総会
  • 発表場所: 米国オーランド
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Ezh2 loss accelerates JAK2V617F-driven primary myelofibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Tomioka T, Wang C, Shide K, Shimoda K, Iwama A.
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 大阪・大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02