血小板受容体CLEC-2の関節リウマチにおける役割：抗リウマチ薬標的蛋白の可能性

• 研究課題/領域番号: 26461399
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 井上 克枝 山梨大学, 総合研究部, 教授 (10324211)
• 研究協力者: 佐々木 知幸
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: CLEC-2 / 血小板 / 関節リウマチ / ポドプラニン / 滑膜細胞

研究成果の概要

関節リウマチ患者の関節を構築する滑膜に血小板活性化受容体CLEC-2のリガンドである膜蛋白、ポドプラニンが発現すると報告された。
血小板巨核球でのみCLEC-2が欠損する骨髄キメラマウスあるいは野生型骨髄キメラマウスにK/BxNマウスの血清を腹腔内投与して関節炎を惹起したところ、CLEC-2欠損マウスで有意に関節炎の程度が減弱した。リウマチ患者滑膜細胞に組換CLEC-2を添加したところ、炎症性サイトカインの産生や細胞増殖が促進した。炎症で毛細血管より漏出した血小板上のCLEC-2と滑膜細胞ポドプラニンの結合で生じる滑膜細胞の増殖、炎症性サイトカインの産生により、関節炎が増悪すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] CLEC-2/podoplanin and thromboinflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Inoue K
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 14 ページ: 1896-1898
  • DOI: 10.1182/blood-2017-02-764670
  • 査読あり
• [雑誌論文] The platelet-activating receptor C-type lectin receptor-2 plays an essential role in liver regeneration after partial hepatectomy in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kono H, Fujii H, Suzuki-Inoue K, Inoue O, Furuya S, Hirayama K, Akazawa Y, Nakata Y, Sun C, Tsukiji N, Shirai T, Ozaki Y
  • 雑誌名: Journal of thrombosis and haemostasis 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/jth.13672
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiologic and pathophysiologic roles of interaction between C-type lectin-like receptor 2 and podoplanin: partners from in utero to adulthood. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katsue Suzuki-Inoue, Makoto Osada, Yukio Ozaki
  • 雑誌名: Journal of thrombosis and haemostasis 巻: 2 号: 2 ページ: 219-229
  • DOI: 10.1111/jth.13590
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLEC-2 promotes hematogenous tumor metastasis and prothrombotic state in tumor-bearing mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirai, Toshiaki Inoue, Osamu Tamura, Shogo Tsukiji, Nagaharu Sasaki, Tomoyuki Endo, Hiroshi Satoh, Kaneo Osada, Makoto Sato-Uchida, Hitomi Fujii, Hideki Ozaki, Yukio Suzuki-Inoue, Katsue
  • 雑誌名: Journal of thrombosis and haemostasis 巻: 38 号: 3 ページ: 42-49
  • DOI: 10.1111/jth.13604
  • 査読あり
• [雑誌論文] New horizon in platelet function: with special reference to a recently-found molecule, CLEC-2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, Yukio Tamura, Shogo Suzuki-Inoue, Katsue
  • 雑誌名: Thrombosis journal 巻: 14 号: S1 ページ: 27-27
  • DOI: 10.1186/s12959-016-0099-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podoplanin-positive periarteriolar stromal cells promote megakaryocyte growth and proplatelet formation in mice by CLEC-2 (2016)
  • 著者名/発表者名: TAMURA Shogo, SUZUKI-INOUE Katsue, TSUKIJI Nagaharu, SHIRAI Toshiaki, SASAKI Tomoyuki, OSADA Makoto, SATOH Kaneo, OZAKI Yukio
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 号: 13 ページ: 1701-1710
  • DOI: 10.1182/blood-2015-08-663708
  • NAID: 130007432250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelets regulate the migration of keratinocytes via podoplanin/CLEC-2 signaling during cutaneous wound healing in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Asai J, Hirakawa S, Sakabe J, Kishida T, Nakamura N, Takenaka H, Mazda O, Urano T, Suzuki-Inoue K, Tokura Y, Katoh N.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 186 号: 1 ページ: 101-108
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 癌の進展と血小板． (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 27 ページ: 3-10
  • NAID: 130005127653
• [雑誌論文] CLEC-2 in megakaryocytes is critical for maintenance of hematopoietic stem cells in the bone marrow. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Takubo K, Kobayashi H, Suzuki-Inoue K, Suda T.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 212 号: 12 ページ: 2133-46
  • DOI: 10.1084/jem.20150057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vascular Smooth Muscle Cells Stimulate Platelets and Facilitate Thrombus Formation through Platelet CLEC-2: Implications in Atherothrombosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue O, Hokamura K, Shirai T, Osada M, Tsukiji N, Hatakeyama K, Umemura K, Asada Y, Suzuki-Inoue K, Ozaki Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 9 ページ: e0139357-e0139357
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measurement of soluble C-type lectin-like receptor 2 in human plasma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazama F, Nakamura J, Osada M, Inoue O, Oosawa M, Tamura S, Tsukiji N, Aida K, Kawaguchi A, Takizawa S, Kaneshige A, Tanaka S, Suzuki-Inoue K, & Ozaki Y
  • 雑誌名: Platelets 巻: 26 号: 8 ページ: 711-719
  • DOI: 10.3109/09537104.2015.1021319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Grape seed extracts inhibit platelet aggregation by inhibiting protein tyrosine phosphatase (2014)
  • 著者名/発表者名: Jin JW, Inoue O, Suzuki-Inoue K, Nishikawa G, Kawakami Y, Hisamoto M, Okuda T, Ozaki Y
  • 雑誌名: Clin Appl Thromb Hemost 巻: 20 号: 3 ページ: 278-284
  • DOI: 10.1177/1076029613481103
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血小板活性化受容体CLEC-2の多彩な役割 【血小板研究の最近の進歩】 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 251 ページ: 137-141
• [雑誌論文] 血小板とリンパ管発生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55 ページ: 2095-2102
  • NAID: 130004696104
• [雑誌論文] 血小板の活性化機構と制御機構【血栓・塞栓症-治療・予防の最新動向-】 基礎研究の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上 克枝
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 72 ページ: 1212-1217
• [雑誌論文] VacA, the vacuolating cytotoxin of Helicobacter pylori, binds to multimerin 1 on human platelets. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Hirayama T, Takano K, Suzuki-Inoue K, Sato T, Ohta M, Nakagomi J, Ozaki Y
  • 雑誌名: Thromb J. 巻: 11 号: 1 ページ: 23-30
  • DOI: 10.1186/1477-9560-11-23
  • 査読あり
• [学会発表] 血栓止血関連検査の基礎と血小板研究の新展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第11回安曇野シンポジウム
  • 発表場所: ビレッジ安曇野（安曇野市豊科南穂高重柳）
  • 年月日: 2016-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板活性化受容体 CLEC-2 の発見から将来展望まで：血栓止血を超えた血小板の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第３回長崎血液凝固セミナー
  • 発表場所: 長崎大学医学部良順会館（長崎市坂本）
  • 年月日: 2016-09-29
  • 招待講演
• [学会発表] ヘビが教えてくれた血小板の意外な役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 山梨大学・山梨医科大学同窓会総会
  • 発表場所: 古名屋ホテル（甲府市中央）
  • 年月日: 2016-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板活性化受容体 CLEC-2 の血栓止血以外の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第6回血栓止血研究会 Tokyo
  • 発表場所: ベルサール飯田橋ファースト（文京区後楽）
  • 年月日: 2016-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] 血栓止血を超えた血小板の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上 克枝
  • 学会等名: 第34 回 日本臨床化学会甲信越支部総会
  • 発表場所: 石和温泉ホテル甲斐路（笛吹市石和町）
  • 年月日: 2016-06-11
  • 招待講演
• [学会発表] 血栓形成の基礎中の基礎と血小板研究の新展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 積水メディカル（株）東日本営業所 血液凝固研修会
  • 発表場所: 積水メディカル 首都圏第一営業所・首都圏第二営業所・東日本営業所 TOC有明イーストタワー（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-03-14
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板活性化受容体 CLEC-2 の血栓止血とそれ以外における役割． (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第35回大阪血液学セミナー
  • 発表場所: 大阪大学（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2015-07-14
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板活性化受容体 CLEC-2 の血栓止血、癌転移、リンパ管新生における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第17回さくら造血細胞セミナー
  • 発表場所: 日本大学医学部リサーチセンター（東京都板橋区）
  • 年月日: 2015-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板活性化受容体 CLEC-2 の血栓止血、癌転移、リンパ管新生における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: さくら造血細胞セミナー
  • 発表場所: 板橋、東京
  • 年月日: 2015-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] Vascular smooth muscle cells stimulate platelets via CLEC-2: involvement of intracellular and extracellular ligands of CLEC-2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Inoue K, Inoue O, Tsukiji N and Ozaki Y.
  • 学会等名: XXV Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: Toronto (Canada)
  • 年月日: 2015-06-22
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of a platelet Clec-2 within and beyond clotting. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsue Suzuki-Inoue.
  • 学会等名: Proteases in Hemostasis and Vascular Biology, FACEB Science Research Conference
  • 発表場所: Keystone, USA
  • 年月日: 2015-06-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of a platelet Clec-2 within and beyond clotting. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsue Suzuki-Inoue
  • 学会等名: Proteases in Hemostasis and Vascular Biology, FACEB Science Research Conference
  • 発表場所: Keystone Lodge and Spa, Keystone, USA
  • 年月日: 2015-06-07 – 2015-06-12
  • 招待講演
• [学会発表] A platelet activation receptor, C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2): from discovery to recent advances. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsue Suzuki-Inoue.
  • 学会等名: Presidential Symposium, “Various roles of CLEC-2 within and beyond clotting” 37th Congress of the Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] A platelet activation receptor CLEC-2: from discovery to recent advances (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsue Suzuki-Inoue, Osamu Inoue, Toshiaki Shirai, Nagaharu Tsukiji, Yukio Ozaki
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会 会長シンポジウム
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館、甲府、山梨
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板活性化受容体 CLEC-2 の癌転移、リンパ管新生、血栓止血における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第8回千葉血管障害の原点を考える会
  • 発表場所: ホテルグリーンタワー幕張、千葉
  • 年月日: 2014-11-12
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板とリンパ管発生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会 教育講演
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [図書] C-Type Lectin Receptors in Immunity (C-Type Lectin-Like Receptor 2 (CLEC-2)) (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsue Suzuki-Inoue
  • 総ページ数: 215
  • 出版者: Springer
• [図書] C-type Lectin-like Receptor-2 (CLEC-2). C-type Lectin Receptors in Immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsue Suzuki-Inoue. Sho Yamasaki Editor,
  • 出版者: Springer
• [図書] 血小板機能障害．血液・造血器・リンパ系 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝 著、千葉滋、長谷川雄一 編著
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 血小板反応とそのシグナル伝達機構． 新・血栓止血学 血管と血小板 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝 著、 一瀬白帝、丸山征郎、内山真一郎 編著
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] Immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) 受容体と血管統合性維持．Annual Review 2015血液 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝 著、 高久史麿、小澤敬也、坂田洋一、金倉 譲、小島勢二 編集
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) 受容体と血管統合性維持．Annual Review 2015血液 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝 （高久史麿、小澤敬也、坂田洋一、金倉 譲、小島勢二 編集）
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 血小板機能異常症 血液疾患 最新の治療2014-2016 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝 (直江知樹、小澤敬也、中尾眞二 編集)
  • 出版者: 南江堂
• [備考] 臨床検査医学講座 山梨大学大学院医学工学総合研究部
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/clin0lab/
• [備考] 山梨大学大学院総合研究部医学域臨床検査医学
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/clin0lab/
• [産業財産権] CLEC-2拮抗剤、血小板凝集抑制剤、抗血栓薬、及び抗転移薬、並びにポルフィリン骨格を有する化合物、及びその製造方法 (2017)
  • 発明者名: 井上克枝、長田誠、小嶋聡一、斉藤臣雄
  • 権利者名: 国立大学法人山梨大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-01-04
  • 外国
• [産業財産権] ＣＬＥＣ－２拮抗剤、血小板凝集抑制剤、抗血栓薬、及び抗転移薬、並び にポルフィリン骨格を有する化合物、及びその製造方法 (2016)
  • 発明者名: 井上克枝、長田誠、小嶋聡一、斎藤、佐々木、白井、新森英之、望月
  • 権利者名: 国立大学法人山梨大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-000267
  • 出願年月日: 2016-01-04