アンジオクライン分子シグナルの白血病・リンパ腫病態における機能解明

• 研究課題/領域番号: 26461415
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 浩一 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任先任准教授 (10360116)
• 連携研究者: 高橋 聡 東京大学, 医科学研究所・幹細胞治療センター, 准教授 (60226834)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / 血液内科学 / 生体分子 / 細胞・組織 / 血管新生 / 酵素

研究成果の概要

アンジオクライン分子とは、血管内皮由来の生理活性物質の総称である。研究代表者らは、本研究を通じて、白血病・リンパ腫病態における各種サイトカイン、増殖因子に代表されるアンジオクライン分子群の動態と機能、さらに、やはりアンジオクライン分子に属するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、血液線維素溶解系因子群等の各種プロテアーゼ活性との相互作用を明らかにした。加えて、代表者らは、線溶阻害剤やプラスミノーゲン活性化抑制因子(PAI-1)阻害剤による線溶系調節による白血病・リンパ腫、そして免疫・炎症性疾患に対する分子療法開発の基盤形成に至ったことから、本研究計画当初の目的、目標にかなった業績を残した。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacological targeting of plasmin prevents lethality and tissue damage in a murine model of macrophage activation syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Shimazu H, Munakata S, Tashiro Y, Salama Y, Eiamboonser S, Ohta Y, Onoda H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Heissig B and Hattori K
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 59-72
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-738096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasminogen activator inhibitor-1 regulates macrophage-dependent postoperative adhesion by enhancing EGF-HER1 signaling in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honjo K, Munakata S, Tashiro Y, Salama Y, Shimazu H, Eiamboonsert S, Dhahri D, Ichimura A, Dan T, Miyata T, Takeda K, Sakamoto K, Hattori K, Heissig B.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: - 号: 6 ページ: 2625-2637
  • DOI: 10.1096/fj.201600871rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 炎症性腸疾患と線溶系 (2017)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会雑誌 巻: 印刷中
• [雑誌論文] The fibrinolytic pathway expands the murine bone marrow mesenchymal stem/stromal cells through a crosstalk with endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 3.Dhahri D, Sato-Kusubata K, Ohki-Koizumi M, Nishida C, Tashiro Y, Munakata S, Shimazu H, Salama Y, Eiamboonser S, Nakauchi H, Hattori K and Heissig B
  • 雑誌名: Blood 巻: 128 号: 8 ページ: 1063-1075
  • DOI: 10.1182/blood-2015-10-673103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 新着論文 要約と解説 New Arrival & Comments Cox TR, Rumney RM, Schoof EM, et al: The hypoxic cancer secretome inducespre- metastatic bone lesions through lysyl oxidase. Nature 522: 106-110, 2015 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 雑誌名: Olive-骨代謝病と生活習慣病の連関 巻: 6 ページ: 29-32
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] マトリックスメタロプロテイナーゼによるがん転移制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一 本庄薫平
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 257 ページ: 1223-1228
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer therapy targeting the fibrinolytic system (2016)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Eiamboonsert S, Salama Y, Shimazu H, Dhahri D, Munakata S Tashiro Y and Hattori K
  • 雑誌名: Advanced Drug Delivery Rev 巻: 印刷中 ページ: 172-179
  • DOI: 10.1016/j.addr.2015.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of mesenchymal stem cell-derived factor in tissue regeneration and cancer progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Dhahri D, Eiamboonsert S, Salama Y, Shimazu H, Munakata S and Hattori K
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 巻: 72 ページ: 4759-4770
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of plasmin attenuates murine acute graft-versus-host disease mortality by suppressing the matrix metalloproteinase-9-dependent inflammatory cytokine storm and effector cell trafficking (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato A,Nishida C,Sato-Kusubata K,Ishihara M,Tashiro Y,Gritli I,Shimazu H, Munakata S,Yagita H,Okumura K,Tsuda Y,Okada Y,Tojyo A,Nakauchi H, Takahashi S,Heissig B and Hattori K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 145-156
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of Plasmin Protects Against Colitis in Mice by Suppressing Matrix Metalloproteinase 9-Mediated Cytokine Release From Myeloid Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Tashiro Y, Nishida C, Sato A, Komiyama H, Shimazu H, Dhahri D, Salama Y, Eiamboonsert S, Takeda K, Yagita H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Sakamoto K, Heissig B, Hattori K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 148 号: 3 ページ: 565-78
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 血管ニッチにおけるアンジオクライン因子による幹細胞制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 雑誌名: がん微小環境と標的治療 実験医学増刊号 巻: 33 ページ: 112-117
• [雑誌論文] がん増殖における炎症性細胞と微小環境の相互作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, 服部浩一
  • 雑誌名: がん微小環境と標的治療 実験医学増刊号 巻: 33 ページ: 67-72
• [雑誌論文] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(25) 号: 25 ページ: 3932-42
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476747
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Roles of plasmin for the progression of HPS/MAS in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimazu H. Tashiro Y. Nakauchi H. Heissig B, HattoriK
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 炎症性腸疾患におけるプロテアーゼの機能解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也、 植山孝恵、 牧野有里香、 本庄薫平、 青木 順、高橋里奈、丹羽浩一郎、石山隼、 杉本起一、 神山博彦、高橋玄、小見山博光、小島豊、五藤倫敏、冨木裕一、坂本一博、ベアテハイジッヒ、服部 浩一
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] Roles of fibrinolytic factors for the progression of HPS/MAS (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimazu H. Tashiro Y. Nakauchi H. Heissig B, HattoriK
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] 腹腔内癒着における線溶系阻害因子PAI-1の機能解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也 本庄薫平 島津浩 田代良彦 市村敦彦 段孝 宮田敏男 Beate Heissig 服部浩一 坂本一博
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] nhibition of plasmin protects against experimental colitis by suppressing the matrix metalloproteinase-9-mediated cytokine release from myeloid cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Tashiro Y, Sakamoto K,Okada Y, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: Digestive disease week (DDW)
  • 発表場所: Washington,DC, USA
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] 腔内癒着における線溶系阻害因子PAI-1の機能解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本庄薫平, 塚本亮一, 植山孝恵, 伊藤慎吾, 市川亮介, 呉一眞, 盧尚志, 田代良彦, 宗像慎也, 高橋玄, 小見山博光, 小島豊, 五藤倫敏, 冨木裕一, 市村敦彦, 段孝, 宮田敏男, Beate Heissig, 服部浩一, 坂本一博
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 愛知県
  • 年月日: 2015-04-18
• [学会発表] プロテアーゼ活性調節による新規治療法開発の現状とその展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 学会等名: JST.CREST ips細胞領域合同シンポジウム
  • 発表場所: 東京フォーラム 東京都
  • 年月日: 2015-02-23
  • 招待講演
• [学会発表] Epidermal growth factor-like domain 7 promotes hematopoietic stem cell expansion and increases myeloid-megakaryocytic lineage priming through beta3 integrin (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida C , Salama Y, Gritli, I, Umemoto T, Nakauchi H, Hattori K, Heissig B
  • 学会等名: 第56回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンフランシスコ USA
  • 年月日: 2014-12-07
• [学会発表] Therapeutic targeting of the fibrinolytic system controls TNF-αassociated inflammatory diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Munakata S, Sato A, Shimazu H. Tashiro Y. Nishida C. Nakauchi H. Heissig B
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 大阪市
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] Parmacological targeting of plasmin prevents macrophage activation syndrome in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimazu H, Munakata S, Nishida C, Sato A, Tashiro Y , Sato Y, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 大阪市
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] Plasmin inhibitor regulates cytokine storm and effector cell trafficking by suppressing MMP-9 (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Nishida C, Munakata S, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 大阪市
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] 線維素溶解系（線溶系）による炎症性腸疾患の制御機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也、田代良彦、島津浩、佐藤亜紀、西田知恵美、小見山博光、坂本一博、Heissig Beate、服部浩一
  • 学会等名: 日本消化器関連学会週間
  • 発表場所: 神戸国際展示場 神戸市
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in chemo-/cytokine expression by regulating HIF activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida C, Heissig B, Hattori K,
  • 学会等名: 第18回国際血管生物学会,
  • 発表場所: みやこメッセ 京都
  • 年月日: 2014-04-15
• [学会発表] The fibrinolytic pathway is required for Mesenchimal Stem and Endothelial cell. (2014)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Dhahri D, Nishida C, Kusubata K, Koizumi M, Hattori K
  • 学会等名: The18th International Vasular Biology Meeting
  • 発表場所: みやこメッセ 京都市
  • 年月日: 2014-04-14
• [学会発表] EGFL7 recruits quiescent HSCs into active cell cycle and expands HSCs (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida C, Salama Y, Hattori K, Heissig B,
  • 学会等名: 第18回国際血管生物学会
  • 発表場所: みやこメッセ 京都市
  • 年月日: 2014-04-14
• [図書] 最新の疾患/動物モデルの作成技術と病態解析,開発への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 服部 浩一
  • 出版者: 技術情報協会
• [図書] がん微小環境と標的治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 総ページ数: 210
  • 出版者: 羊土社
• [図書] がん微小環境と標的治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: Heissig B,服部浩一
  • 総ページ数: 210
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 東京大学医科学研究所 幹細胞治療研究センター
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/
• [備考] 順天堂大学 News & Information 炎症性腸疾患の新たな病態機序を解明
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/pdf/news17.pdf
• [備考] 東京大学医科学研究所 幹細胞治療研究センター 幹細胞制御領域
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/sc-re/