細胞周期チェックポイントによる抗癌剤耐性の機序と制御による造血器腫瘍の新規治療法

• 研究課題/領域番号: 26461416
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 黒須 哲也 東京医科歯科大学, 医学部, 非常勤講師 (40361696)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / 白血病 / 造血器腫瘍 / 細胞周期チェックポイント / 分子標的薬 / Chk1 / p53 / 分子標的治療

研究成果の概要

造血器腫瘍細胞の発症や進展に重要な恒常的活性化チロシンキナーゼ変異体であるBCR/ABLやJak2-V617Fが、Chk1を介した抗癌剤誘導性チェックポイント活性化を促進する機構におけるp53の役割を検討し、p53の優勢抑制型変異体の発現によりChk1活性化が促進され、異常チロシンキナーゼの阻害薬と抗癌剤との併用によるアポトーシス誘導が阻害される事を明らかにした。一方、Mdm2阻害薬であるnutlin-3によるp53活性化の誘導により、チロシンキナーゼ耐性変異T315I変異陽性のBCR/ABL発現細胞でも、有効な治療効果が期待される事を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Down regulation of Chk1 by p53 plays a role in synergistic induction of apoptosis by chemotherapeutics and inhibitors for Jak2 or BCR/ABL in hematopoietic cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Umezawa Y, Kurosu T, Akiyama H, Wu N, Nogami A, Nagao T and Miura O
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 28 ページ: 44448-44461
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9844
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MLL-AF9遺伝子転座を伴う難治性の乳房原発骨髄肉腫 (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida E, Watanabe K, Oshikawa G, Sakashita C, Kurosu T, Fukuda T, Arai A, Murakami N, Miura O and Yamamoto M
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57 号: 1 ページ: 47-51
  • DOI: 10.11406/rinketsu.57.47
  • NAID: 130005125837
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel MYD88 mutation, L265RPP, in Waldenstrom macroglobulinemia activates the NF-kappaB pathway to upregulate Bcl-xL expression and enhances cell survival (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Oshikawa G, Ishida S, Akiyama H, Umezawa Y, Nogami A, Kurosu T and Miura O
  • 雑誌名: Blood cancer journal 巻: 5 号: 5 ページ: 315-317
  • DOI: 10.1038/bcj.2015.36
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LT3-ITD confers resistance to the PI3K/Akt pathway inhibitors by protecting the mTOR/4EBP1/Mcl-1 pathway through STAT5 activation in acute myeloid leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Nogami A, Oshikawa G, Okada K, Fukutake S, Umezawa Y, Nagao T, Kurosu T and Miura O
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 号: 11 ページ: 9189-9205
  • DOI: 10.18632/oncotarget.3279
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of the efficacy of maintenance therapy for low-to-intermediate-risk acute promyelocytic leukemia in molecular remission: A retrospective single-institution study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Okada K, Akiyama H, Kurosu T, Miura O.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 3 号: 2 ページ: 449-453
  • DOI: 10.3892/mco.2014.476
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FLT3-ITD confers resistance to the PI3K/Akt pathway inhibitors by protecting the mTOR/4EBP1/Mcl-1 pathway through STAT5 activation in acute myeloid leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nogami A, Oshikawa G, Okada K, Fukutake S, Umezawa Y, Nagao T, Kurosu T, Miura O.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6 ページ: 9189-9205
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Therapy-related Leukemia with Inv(16)(p13.1q22) and Type D <i>CBFB/MYH11</i> Developing after Exposure to Irinotecan-containing Chemoradiotherapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Yamamoto M, Sakashita C, Umezawa Y, Kurosu T, Murakami N, Miura O.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 6 ページ: 651-655
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3535
  • NAID: 130004903073
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel MYD88 mutation, L265RPP, in Waldenstrom macroglobulinemia activates the NF-κB pathway to up regulate Bcl-xL expression and enhances cell survival. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Oshikawa G, Ishida S, Akiyama H, Umezawa Y, Nogami A, Kurosu T, Miura O.
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proliferation and survival signaling from both Jak2-V617F and Lyn involving GSK3 and mTOR/p70S6K/4EBP1 in PVTL-1 cell line newly established from acute myeloid leukemia transformed from polycythemia vera. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Kurosu T, Umezawa Y, Nogami A, Oshikawa G, Tohda S, Yamamoto M, Miura O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 1 ページ: e84746-e84746
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pim キナーゼによる mTOR 経路促進を介した FLT3-ITD による Bortezomib 抵抗性獲得機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野上 彩子、岡田 啓五、押川 学、石田 信也、秋山 弘樹、梅澤 佳央、黒須 哲也、三浦 修
  • 学会等名: 第 78 回日本血液 学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県、横浜市
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] PECAM-1 による PI3K/Akt/mTORC1 経路を介した SDF-1 誘導性走化能の亢進機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅澤 佳央、秋山 弘樹、岡田 啓吾、石田 信也、野上 彩子、押川 学、黒須 哲也、三浦 修
  • 学会等名: 第 78 回日本血液 学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県、横浜市
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 野上 彩子、岡田 啓五、押川 学、石田 信也、秋山 弘樹、梅澤 佳央、黒須 哲也、三浦 修. (2015)
  • 著者名/発表者名: FLT3-ITDによるSTAT5、 Pim-1とmTOR経路を介したBortezomib耐性誘導機構
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県金沢市石川 県立音楽堂
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] PECAM - 1 enhances SDF-1-induced chemotaxis mediated through activa- tion of the PI3K/Akt/mTORC1 pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Umezawa, Hiroki Akiyama, Keigo Okada, Shinya Ishida, Ayako Nogami, Gaku Oshikawa, Tetsuya Kurosu, Osamu Miura
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県金沢市石川 県立音楽堂
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] FLT3-ITD confers resistance to PI3K/Akt inhibitors by protecting mTOR/eIF4F/Mcl-1 pathway via STAT5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ayako Nogami, Gaku Oshikawa, Shinya Ishida, Hiroki Akiyama, Yoshihiro Umezawa, Toshikage Nagao, Tetsuya Kurosu, Osamu Miura.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] PECAM-1 enhances SDF-1-induced chemotaxis mediated through activation of the PI3K/Akt/mTORC1 pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Umezawa, Hiroki Akiyama, Shinya Ishida, Ayako Nogami, Gaku Oshikawa, Toshikage Nagao, Tetsuya Kurosu, Osamu Miura
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31
• [備考] 東京医科歯科大学血液内科
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/hema/index.html