白血病p53による白血病微小環境の変調

• 研究課題/領域番号: 26461425
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 小島 研介 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10332793)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 白血病 / p53 / 微小環境 / 幹細胞 / MDM2 / 造血微小環境

研究成果の概要

白血病が、白血病を支える微小環境に与える影響と、白血病微小環境から白血病へのフィードバック効果を検証した。骨髄微小環境を模した急性骨髄性白血病モデルを用いた検証によって、一定量以上の放射線照射や特定の化学療法薬、MDM2阻害による p53の活性化は、白血病細胞の PD-L1発現の抑制と、白血病細胞を支える間葉系細胞に SDF-1 (CXCL12)の発現・分泌の低下を誘導した。BMI-1阻害は白血病および間葉系細胞に障害性を有することを明らかにした。白血病微小環境を標的にした新たな治療戦略は、治療成果を向上させる可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] MD ANderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] The novel BMI-1 inhibitor PTC596 downregulates MCL-1 and induces p53-independent mitochondrial apoptosis in acute myeloid leukemia progenitor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Maeda A, Kim MJ, Cao L, Kubota Y, Ishizawa J, AlRawi A, Kato Y, Iwama A, Fujisawa M, Matsue K, Weetall M, Dumble M, Andreeff M, Davis TW, Branstrom A, Kimura S, Kojima K.
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 17 号: 2 ページ: e527-e527
  • DOI: 10.1038/bcj.2017.8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FZR1 loss increases sensitivity to DNA damage and consequently promotes murine and human B cell acute leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Sugihara E, Kuninaka S, Mogushi K, Kojima K, Benton CB, Zhao R, Chachad D, Hashimoto N, Jacamo RO, Qiu Y, Yoo SY, Okamoto S, Andreeff M, Kornblau SM, Saya H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 14 ページ: 1958-1968
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-726216
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The pathophysiological significance of PPM1D and therapeutic targeting of PPM1D-mediated signaling by GSK2830371 in mantle cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Maeda A, Yoshimura M, Nishida Y, Kimura S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 43 ページ: 69625-69637
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11904
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pharmacological activation of wild-type p53 in the therapy of leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Ishizawa J, Andreeff M.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44 号: 9 ページ: 791-798
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.05.014
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ATF4 induction through an atypical integrated stress response to ONC201 triggers p53-independent apoptosis in hematological malignancies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Kojima K, Chachad D, Ruvolo P, Ruvolo V, Jacamo RO, Borthakur G, Mu H, Zeng Z, Tabe Y, Allen JE, Wang Z, Ma W, Lee HC, Orlowski R, Sarbassov dos D, Lorenzi PL, Huang X, Neelapu SS, McDonnell T, Miranda RN, Wang M, Kantarjian H, Konopleva M, Davis RE, Andreeff M.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 9 号: 415
  • DOI: 10.1126/scisignal.aac4380
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Results of the Phase I Trial of RG7112, a Small-Molecule MDM2 Antagonist in Leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Andreeff M, Kelly KR, Yee K, Assouline S, Strair R, Popplewell L, Bowen D, Martinelli G, Drummond MW, Vyas P, Kirschbaum M, Iyer SP, Ruvolo V, González GM, Huang X, Chen G, Graves B, Blotner S, Bridge P, Jukofsky L, Middleton S, Reckner M, Rueger R, Zhi J, Nichols G, Kojima K.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 22 号: 4 ページ: 868-876
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-15-0481
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Preclinical activity of the novel BMI-1 inhibitor PTC-209 in acute myeloid leukemia: implications for leukemia therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Maeda A, Chachad D, Ishizawa J, Yi Hua Q, Kornblau SM, Kimura S, Andreeff M, Kojima K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 号: 12 ページ: 1705-1713
  • DOI: 10.1111/cas.12833
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial profiling of acute myeloid leukemia in the assessment of response to apoptosis modulating drugs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Kojima K, McQueen T, Ruvolo V, Chachad D, Nogueras-Gonzalez GM, Huang X, Pierceall WE, Dettman EJ, Cardone MH, Shacham S, Konopleva M, Andreeff M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 9 ページ: 2715-27
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0138377
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression, function, and targeting of the nuclear exporter chromosome region maintenance 1 (CRM1) protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Kojima K, Hail N Jr, Tabe Y, Andreeff M.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. 巻: 153 ページ: 25-35
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2015.06.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ribosomal biogenesis and translational flux inhibition by the selective inhibitor of nuclear export (SINE) XPO1 antagonist KPT-185. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Kensuke Kojima, Shinichi Yamamoto, Kazumasa Sekihara, Hiromichi Matsushita, Richard Eric Davis, Zhiqiang Wang, Wencai Ma, Jo Ishizawa, Saiko Kazuno, Michael Kauffman, Sharon Shacham, Tsutomu Fujimura, Takashi Ueno, Takashi Miida, Michael Andreef
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 9 ページ: e0137210-e0137210
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0137210
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The novel combination of dual mTOR inhibitor AZD2014 and pan-PIM inhibitor AZD1208 inhibits growth in acute myeloid leukemia via HSF pathway suppression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Benito J, Yamamoto S, Kaur S, Arslan D, Ramirez S, Jacamo R, Platanias L, Matsushita H, Fujimura T, Kazuno S, Kojima K, Tabe Y, Konopleva M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 号: 35 ページ: 37930-37947
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6122
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MDM2 Inhibitor, Nutlin 3a, induces p53 dependent autophagy in acute leukemia by AMP kinase activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Borthakur G, Duvvuri S, Ruvolo V, Tripathi DN, Piya S, Burks J, Jacamo R, Kojima K, Ruvolo P, Fueyo-Margareto J, Konopleva M, Andreeff M. MDM2 Inhibitor, Nutlin 3a, induces p53 dependent autophagy in acute leukemia by AMP kinase activation.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 10 ページ: e0139254-e0139254
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] "Coexistence of ALK- anaplastic large cell lymphoma and CD4+ T-cell large granular lymphocytic leukemia " (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Kamachi1, Noriyasu Fukushima, Toshihiko Ando, Ken-ichi Sato, Koichi Ohshima, Masako Yokoo, Takero Shindo, Yasushi Kubota, Kensuke Kojima, Shinya Kimura
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 94 号: 3 ページ: 539-540
  • DOI: 10.1007/s00277-014-2176-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactivation of resolved infection with the hepatitis B virus immune escape mutant G145R during dasatinib treatment for chronic myeloid leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Kojima K, Isoda H, Eguchi Y, Honda T, Ishigami M, Kimura S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 101 ページ: 1-1
• [雑誌論文] Induction of p53-mediated transcription and apoptosis by Exportin-1 (XPO1) inhibition in mantle cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: 4.Yoshimura M, Ishizawa J, Ruvolo V, Dilip A, Quintas-Cardama A, McDonnell TJ, Neelapu SS, Kwak LW, Shacham S, Kauffman M, Tabe Y, Yokoo M, Kimura S, Andreeff M, Kojima K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 7 ページ: 795-801
  • DOI: 10.1111/cas.12430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diffuse bone marrow uptake of fluorodeoxyglucose in a patient with aleukaemic acute lymphoblastic leukaemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Ando T, Kojima K, Komiya K, Sueoka-Aragane N, Kimura S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 166 号: 1 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1111/bjh.12872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small lymphocytic lymphoma presenting as bulky renal incidentaloma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamachi K, Kojima K, Nishijima A, Takeshita M, Ando T, Kimura S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 100 号: 2 ページ: 107-108
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1609-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABL tyrosine kinase inhibitor–induced pulmonary alveolar proteinosis in chronic myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Mariko Yoshimura, Kensuke Kojima, Rika Tomimasu, Noriyasu Fukushima, Shinichiro Hayashi, Eisaburo Sueoka, Shinya Kimura
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 号: 6 ページ: 611-614
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1666-z
  • 査読あり
• [学会発表] The PPM1D inhibitor GSK2830371 has p53-dependent anti-lymphoma effects and enhances bortezomib-induced apoptosis in mantle cell lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Kojima, Mariko Yoshimura, Aya Maeda, Hiroaki Kitamura, Yuki Nishida, Shinya Kimura
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2016-04-19
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting BMI-1 by the novel BMI-1 inhibitor PTC596 in acute leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nishida, Aya Maeda, Liangxian Cao, Melissa Dumble, Shinya Kimura Thomas W. Davis and Kensuke Kojima
  • 学会等名: 2015 AACR-NCI-EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics Conference
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical activity of the novel BMI-1 inhibitor PTC-209 in acute myeloid leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nishida, Aya Maeda, Shinya Kimura, Thomas W. Davis, Kensuke Kojima
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] マントル細胞リンパ腫におけるPPM1D阻害剤によるp53依存性のアポトーシス誘導効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉村麻里子、木村晋也、小島研介
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] BMI-1 inhibition by PTC-209 induces mitochondrial apoptosis in acute myeloid leukemia cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Kojima, Yuki Nishida, Aya Maeda, Dhruv Chachad, Hiroaki Kitamura, Jo Ishizawa, Michael Andreeff, Shinya Kimura
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2015-04-21
  • 国際学会
• [学会発表] Prognostic impact and targeting of BMI-1 in acute myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nishida, Kensuke Kojima, Aya Maeda, Dhruv Chachad, Hiroaki Kitamura, Jo Ishizawa, Michael Andreeff, Steven Kornblau, Shinya Kimura
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] p53と白血病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島研介
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] マントル細胞リンパ腫における、XPO1阻害によるp53依存性転写の誘導と細胞死 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島研介
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] Induction of p53-mediated transcription and apoptosis by XPO1 inhibition in mantle cell lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Kojima
  • 学会等名: 16th International p53 Workshop
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 2014-06-15 – 2014-06-19
• [図書] Targeted Therapy of Acute Myeloid Leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Vassilev LT.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Springer
• [図書] Targeted Therapy in Translational Cancer Research. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Andreeff M.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: John Wiley & Sons
• [備考] 佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/
• [備考] 佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科＞スタッフ紹介
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/65.html