多発性骨髄腫及びホジキンリンパ腫のPU.1発現誘導を利用した治療応用の基礎研究

• 研究課題/領域番号: 26461427
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 奥野 豊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80363539)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: PU.1 / tumor suppressor / 悪性リンパ腫 / 多発性骨髄腫 / IRF4 / IRF7 / IFNβ / 細胞死 / DLBCL / びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 / 腫瘍抑制因子 / IFNb / ホジキンリンパ腫 / apoptosis / cell cycle arrest / 化合物スクリーニング / 分子標的療法薬 / 新規薬剤

研究成果の概要

PU.1を成熟B細胞から形質細胞の分化段階でノックアウトしたマウスは18ヶ月齢を越えると70%にびまん大細胞B細胞リンパ腫が発症することを我々は見出した。従って、PU.1は成熟B細胞で腫瘍抑制因子として働き、PU.1低下がDLBCLの発症につながることがわかった。PU.1を骨髄腫細胞株に発現させると細胞増殖停止と細胞死が起こる。今回、骨髄腫細胞株においてPU.1が直接IRF4のプロモーターに結合して発現を抑えることがわかった。PU.1によるIRF4の発現低下が IRF7の発現低下を解除してIRF7の発現を上げ、その結果IFNβの発現を上昇させアポトーシスを引き起こしていることを突き止めた。

研究成果

• [雑誌論文] PU.1 acts as tumor suppressor for myeloma cells through direct transcriptional repression of IRF4 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno N, Nishimura N, Ueno S, Endo S, Tatetsu H, Hirata S, Hata H, Matsuoka M, Mitsuya H, Okuno Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 31 ページ: 4481-4497
  • DOI: 10.1038/onc.2017.79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoring PU.1 induces apoptosis and modulates viral transactivation via interferon-stimulated genes in primary effusion lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Goto H、Kariya R、Kudo E、Okuno Y、Ueda K、Katano H、Okada S
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 37 ページ: 5252-5262
  • DOI: 10.1038/onc.2017.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell adhesion molecule-1 (CADM1) expressed on adult T-cell leukemia/lymphoma cells is not involved in the interaction with macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Ma C, Yano H, Pan C, Horlad H, Saito Y, Ohnishi K, Fujiwara Y, Okuno Y, Nosaka K, Shimosaki S, Morishita K, Matsuoka M, Wakayama T, Takeya M
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 57 号: 1 ページ: 15-20
  • DOI: 10.3960/jslrt.17003
  • NAID: 130005709559
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A xenograft model reveals that PU.1 functions as a tumor suppressor for multiple myeloma in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Endo S, Ueno S, Ueno N, Tatetsu H, Hirata S, Hata H, Komohara Y, Takeya M, Mitsuya H, Okuno Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 486 号: 4 ページ: 916-922
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.124
• [雑誌論文] A xenograft model reveals that PU.1 functions as a tumor suppressor for multiple myeloma in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Endo S, Ueno S, Ueno N, Tatetsu H, Hirata S, Hata H, Komohara Y, Takeya M, Mitsuya H, Okuno Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunomodulatory drugs act as inhibitors of DNA methyltransferases and induce PU.1 up-regulation in myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Amano M, Nishimura N, Ueno N, Ueno S, Yuki H, Fujiwara S, Wada N, Hirata S, Hata H, Mitsuya H, Okuno Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 469 号: 2 ページ: 236-242
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional dysregulation of the deleted in colorectal carcinoma gene in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi H, Taki T, Chinen Y, Tatekawa S, Tsukamoto T, Maegawa S, Yamamoto-Sugitani M, Tsutsumi Y, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Okuno Y, Fujiwara S, Hata H, Kuroda J, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 54 号: 12 ページ: 788-795
  • DOI: 10.1002/gcc.22290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lactate, a putative survival factor for myeloma cells, is incorporated by myeloma cells through monocarboxylate transporters 1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S, Wada N, Kawano Y, Okuno Y, Kikukawa Y, Endo S, Nishimura N, Ueno N, Mitsuya H, Hata H.
  • 雑誌名: Exp Hematol Oncol. 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s40164-015-0008-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Shikonin, dually functions as a proteasome inhibitor and a necroptosis inducer in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wada N, Kawano Y, Fujiwara S, Kikukawa Y, Okuno Y, Tasaki M, Ueda M, Ando Y, Yoshinaga K, Ri M, Iida S, Nakashima T, Shiotsu Y, Mitsuya H, Hata H.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 46 号: 3 ページ: 963-972
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2804
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Complete remission achieved by a combination regimen with bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone in a multiple myeloma patient with elevated serum KL-6 level. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Nishimura N, Nosaka K, Hata H, Mitsuya H.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55 ページ: 948-952
  • NAID: 130004920674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regression of primary rectal MALT lymphoma after Helicobacter pylori eradication. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nosaka K, Shono T, Yonemura Y, Iyama K, Sasaki Y, Endo S, Okuno Y, Mitsuya H.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55 ページ: 948-952
  • NAID: 130004688008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined use of bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone induces favorable hematological and organ responses in Japanese patients with amyloid light-chain amyloidosis: a single-institution retrospective study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikukawa Y, Yuki H, Hirata S, Ide K, Nakata H, Miyakawa T, Matsuno N, Nosaka K, Yonemura Y, Kawaguchi T, Hata H, Mitsuya H, Okuno Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 101 号: 2 ページ: 133-139
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1705-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] PU.1 down-regulates IRF4 by direct transcriptional suppression in myeloma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Niina Ueno, Nao Nishimura, Shikiko Ueno, Shinya Endo, Hiro Tatetsu, Masao Matsuoka, Hiroaki Mitsuya, and Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
• [学会発表] A case of multiple myeloma suffered from interstitial pneumonitis induced by carfilzomib treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyu Sonoda, Hiro Tatetsu, Shikiko Ueno, Yawara Kawano, Kisato Nosaka, Masao Matsuoka, Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
• [学会発表] PU.1-Induced IRF4 Down-Regulation and Subsequent IRF7 up-Regulation in Myeloma Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Niina Ueno, Shikiko Ueno, Shinya Endo, Nao Nishimura, Hiro Tatetsu, Shinya Hirata, Hiroaki Mitsuya, and Yutaka Okuno
  • 学会等名: アメリカ血液学会
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orland, USA
  • 年月日: 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] PU.1-induced IRF4 down-regulation and subsequent IRF7 up-regulation in myeloma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Niina Ueno, Shikiko Ueno, Shinya Endo, Nao Nishimura, Hiro Tatetsu, Kisato Nosaka, Shinya Hirata, Hiroaki Mitsuya, and Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ホテル金沢
  • 年月日: 2016-10-18
• [学会発表] IMiDs up-regulate PU.1 expression in myeloma cell through demethylation of the PU.1 promoter region (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Endo, Masayuki Amano, Nao Nishimura, Shikiko Ueno, Niina Ueno, Hiromichi Yuki, ShihoFujiwara, Naoko Wada, Shinya Hirata, Hiroyuki Hata, Hiroaki Mitsuya, and Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ホテル金沢
  • 年月日: 2016-10-18
• [学会発表] OSSL_325096 Induces Apoptosis in Multiple Myeloma Cells through VCP inhibition (2016)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishimura, Eri Fuji, Shinya Endo, Niina Ueno, Hironori Hayashi, Masayuki Amano, Hiroyuki Hata, Hiroaki Mitsuya, and Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 地下1階 交流ホール
  • 年月日: 2016-10-16
• [学会発表] Preference usage of certain V regions in AL amyloidosis patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishimura, Shinya Endo, Eri Fuji, Niina Ueno, Shikiko Ueno, Hiromichi Yuki, Hiroyuki Hata, Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Serum KL-6 elevation is associated with aggressive phenotype of multiple myeloma (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Endo, Nao Nishimura, Shikiko Ueno, Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] ALアミロイドーシス患者における免疫グロブリン軽鎖遺伝子可変領域選択性 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishimura, Shinya Endo, Eri Fuji, Niina Ueno, Shikiko Ueno, Hiromichi Yuki, Hiroyuki Hata, Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本骨髄腫学会
  • 発表場所: あわぎんホール
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] PU.1 is tumor suppressor for B cell Malignancies (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥野 豊
  • 学会等名: リンパ網内系学会
  • 発表場所: ホテル日航熊本
  • 招待講演
• [学会発表] Conditional knockout of Sfpi1 in post germinal center B and plasma cells induces B cell lymphoma and plasma cell neoplasm (2014)
  • 著者名/発表者名: 遠藤慎也
  • 学会等名: アメリカ血液学会
  • 発表場所: San Francisco Moscone Center
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Xenograft models of multiple myeloma reveal that PU.1 serves as a tumor suppressor for multiple myeloma (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村直
  • 学会等名: アメリカ血液学会
  • 発表場所: San Francisco Moscone Center
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Deletion of Sfpi1 in the lineages from post GC B cells to plasma cells induces B cell malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: 遠藤慎也
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] PU.1 is a tumor suppressor in multiple myeloma cells in xenograft models (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村直
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31