PDK1制御による多発性骨髄腫の疾患形成分子異常と腫瘍環境支持の包括的制御

• 研究課題/領域番号: 26461429
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 黒田 純也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70433258)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / PDPK1 / RSK2 / miR-375 / エピジェネティックス / 分子標的 / 造血器悪性腫瘍 / エピジェネティック / 造血器腫瘍

研究成果の概要

本研究では、分子生物学的異常が多様で複雑な多発性骨髄腫において普遍的にPDPK1(PDK1)と、その下流キナーゼであるRSK2が活性化し、腫瘍細胞の増殖や生存に重要な役割を担うこと、PDPK1/RSK2経路の活性化は病態形成の初期から進行期まで普遍的に認められることを見出した。また、PDPK1の過剰発現はmiR-375のepigenetic制御異常による発現低下が原因であることを明らかにした。今後、骨髄腫に対するmiR-375/PDPK1/RSK2標的治療の開発を展開するうえで、礎となる研究結果であるとともに、他の造血器悪性腫瘍にも対象を拡大し研究を展開中である。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic repression of miR-375 is the dominant mechanism for constitutive activation of the PDPK1/RPS6KA3 signalling axis in multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa S, Chinen Y, Ri M, Narita T, Shimura Y, Matsumura-Kimoto Y, Tsukamoto T, Kobayashi T, Kawata E, Uoshima N, Taki T, Taniwaki M, Handa H, Iida S, Kuroda J.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 534-546
  • DOI: 10.1111/bjh.14707
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptional dysregulation of the deleted in colorectal carcinoma gene in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi H, Taki T, Chinen Y, Tatekawa S, Tsukamoto T, Maegawa S, Yamamoto-Sugitani M, Tsutsumi Y, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Okuno Y, Fujiwara S, Hata H, Kuroda J, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 54 号: 12 ページ: 788-795
  • DOI: 10.1002/gcc.22290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphoinositide protein kinase PDPK1 is a crucial cell signaling mediator in multiple myeloma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chinen Y, Kuroda J, Shimura Y, Nagoshi H, Kiyota M, Yamamoto-Sugitani M, Mizutani S, Sakamoto N, Ri M, Kawata E, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Iida S, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74 号: 24 ページ: 7418-7429
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-1420
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Abnormal Repression of Mir-375 Expression By Overlapping Epigenetic Dysregulations in Myelomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa S, Chinen Y, Shimura Y, Matsumura-Kimoto Y, Nagoshi H, Kobayashi T, Kawata E, Narita T, Ri M, Handa H, Uoshima N, Iida S, Kuroda J.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 57th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: SanDiego, USA
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] The epigenetic dysregulation of miR-375 for PDPK1 overexpression/activation in multiple myeloma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa S, Chinen Y, Shimura Y, Kimoto-Matsumura Y, Nagoshi H, Kobayashi T, Kawata E, Narita T, Ri M, Handa H, Uoshima N, Iida S, Kuroda J.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、日本
  • 年月日: 2016-10-13
  • 国際学会
• [学会発表] 多発性骨髄腫におけるmiR-375のエピジェネティック異常によるPDPK1発現亢進. (2016)
  • 著者名/発表者名: 立川章太郎、知念良顕、志村勇司、名越久朗、古林 勉、木元弥生、河田英里、成田朋子、李 政樹、半田 寛、魚嶋伸彦、飯田真介、黒田純也.
  • 学会等名: 第41回日本骨髄腫学会学術集会
  • 発表場所: 徳島、日本
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] The Epigenetic Repression of Mir-375 Is the Dominant Mechanism for the Constitutive Activation of PDPK1/RSK2 Signaling Axis in Multiple Myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa S, Kuroda J, Chinen Y, Shimura Y, Nagoshi H, Kobayashi T, Kawata E, Uoshima N, Handa H, Taniwaki M.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 57th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: 米国
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] The molecular mechanism of PDPK1 overexpression in multiple myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa S, Chinen Y, Shimura Y, Nagoshi H, Kobayashi T, Kawata E, Uoshima N, Handa H, Kuroda J, Taniwaki M.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] 多発性骨髄腫におけるPDPK1発現の分子メカニズム. (2015)
  • 著者名/発表者名: 立川章太郎、知念良顕、志村勇司、名越久朗、古林 勉、河田英里、魚嶋伸彦、半田 寛、黒田純也、谷脇雅史.
  • 学会等名: 第40回日本骨髄腫学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2015-05-16
• [学会発表] 多発性骨髄腫におけるPDPK1の機能的・臨床的意義について. (2015)
  • 著者名/発表者名: 知念良顕、黒田純也、志村勇司、名越久朗、李 政樹、河田英里、古林 勉、堀池重夫、飯田真介、谷脇雅史.
  • 学会等名: 第40回日本骨髄腫学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2015-05-16
• [学会発表] 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinase 1 (PDPK1) Is a Pivotal Cell Signaling Mediator in Multiple Myeloma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chinen Y, Kuroda J, Shimura Y, Nagoshi H, Kiyota M, Yamamoto-Sugitani M, Mizutani S, Sakamoto N, Ri M, Kawata E, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Iida S, Taniwaki M.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 56th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Fransisco, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Phosphoinositide-dependent protein kinase 1 is a crucial cell signaling mediator in multiple myeloma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chinen Y, Kuroda J, Shimura Y, Nagoshi H, Kiyota M, Sugitani M, Mizutani S, Sakamoto N, Ri M, Kawata E, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Iida S, Taniwaki M.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [図書] 造血器腫瘍アトラス改訂第５版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷脇雅史、横田昇平、黒田純也
  • 総ページ数: 862
  • 出版者: 日本医事新報社
• [備考] 京都府立医科大学 血液内科学教室
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/hematol/