ヒストンH3K27トリメチル化抑制を介した薬剤耐性獲得機構の解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 26461430
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 造血器腫瘍 / 薬剤耐性 / エピジェネティクス

研究成果の概要

多発性骨髄腫細胞の薬剤耐性獲得に鍵となるヒストンH3の27番目のリジンへのメチル化抑制を介した機構の解明を進めた。その結果、骨髄腫細胞ではストローマ細胞との接着時、PI3K/Akt/IGF-1Rキナーゼ経路の活性化によりヒストンメチル化酵素EZH2がリン酸化されて不活性化、遺伝子発現抑制に働くヒストン修飾であるH3K27のメチル化が抑制された結果、抗アポトーシスに働くBcl-2、IGF-1などの発現が亢進することにより耐性を獲得する機序を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] オスロ大学(ノルウェー)
• [国際共同研究] オスロ大学(ノルウェー)
• [雑誌論文] Specific Antileukemic Activity of PD0332991, a CDK4/6 Inhibitor, against Philadelphia Chromosome-Positive Lymphoid Leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nemoto A, Saida S, Kato I, Kikuchi J, Furukawa Y, Maeda Y, Akahane K, Honna-Oshiro H, Goi K, Kagami K, Kimura S, Sato Y, Okabe S, Niwa A, Watanabe K, Nakahata T, Heike T, Sugita K, Inukai T.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 15 号: 1 ページ: 94-105
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-1065
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic mechanisms of cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Y, Kikuchi J.
  • 雑誌名: Int. J. Hematol 巻: 104 号: 3 ページ: 281-292
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2048-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylation-mediated EZH2 inactivation promotes drug resistance in multiple myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Koyama D, Wada T, Izumi T, Hofgaad PO, Bogen B, Furukawa Y.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 125 号: 12 ページ: 4375-4390
  • DOI: 10.1172/jci80325
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of the shortest isoform of histone demethylase LSD1 primes hematopoietic stem cells for malignant transformation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Koyama D, Kikuchi J, Honda H, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 号: 24 ページ: 3731-3746
  • DOI: 10.1182/blood-2014-11-610907
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular Pathogenesis of Multiple Myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y, Kikuchi J.
  • 雑誌名: Int. J. Clin. Oncol. 巻: 20 号: 3 ページ: 413-422
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0837-0
  • NAID: 40022340491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arf tumor suppressor disrupts the oncogenic positive feedback loop including c-Myc and DDX5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tago K, Funakoshi-Tago M, Itoh H, Furukawa Y, Kikuchi J, Kato T, Suzuki K, Yanagisawa K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 未定 号: 3 ページ: 310-318
  • DOI: 10.1038/onc.2013.561
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Romidepsin overcomes cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sripayap P, Nagai T, Hatano K, Kikuchi J, Furukawa Y, Ozawa K
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: 132 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1159/000357213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purine analog-like properties of bendamustine underlie rapid activation of DNA damage response and synergic effects with pyrimidine analogues in lymphoid malignancies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka N, Kikuchi J, Koyama D, Uesawa M, Akutsu M, Wada T, Abe M, Mori S, Nakamura Y, Kano Y, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proteasome inhibitors exert cytotoxicity and increase chemosensitivity via transcriptional repression of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama D, Kikuchi J, Hiraoka N, Wada T, Kurosawa H, Chiba S, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 6 ページ: 1216-1226
  • DOI: 10.1038/leu.2013.366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suitable drug combination with bortezomib for multiple myeloma under stroma-free conditions and in contact with fibronectin or bone marrow stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Koyama D, Mukai YH, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: in press 号: 6 ページ: 726-736
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1573-3
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞膜透過性ペプチドによる体細胞の初期化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、林仲信、杉谷雅彦、長田直希、古川雄祐
  • 学会等名: 第１６回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2017-03-09
• [学会発表] エピジェネティク機構の解明に基づく侵襲性の低いｉＰＳ細胞腫瘍化抑制法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長田直希、菊池次郎、齋藤詩緒里、卜部匡司、林仲信、杉谷雅彦、古川雄祐
  • 学会等名: 第１６回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2017-03-09
• [学会発表] IGF-1R/PI3K/Akt as a critical signal transduction pathway of CAM-DR in multiple myeloma (2016)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kikuchi, Daisuke Koyama, Taeko Wada, Tohru Izumi, Peter O Hofgaard, Bjarne Bogen, and Yusuke Furukawa1
  • 学会等名: 第７８回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] The shortest isoform of LSD1 act at the initial step to form pre-leukemic hematopoietic stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taeko Wada, Daisuke Koyama, Jiro Kikuchi, Hiroaki Honda, Yusuke Furukawa
  • 学会等名: 第７８回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Anti-leukemic activity of Carfilzomib against B-cell precursor ALL (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Takahashi, Takeshi Inukai, Meixian Huang, Itaru Kuroda, Kinuko Hirose, Atsushi Waatanabe, Shinpei Somazu, Kumiko Goi, Kaiko Kagami, Masako Abe, Kanji Sugita, Chihiro Tomoyasu, Mio Yano, Toshihiko Imamura, Hajime Hosoi, Jiro Kikuchi, Yusuke Furukawa
  • 学会等名: 第７８回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Epigenetic mechanisms of cell adhesion mediated drug resistance in multiple myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Furukawa, Jiro Kikuchi.
  • 学会等名: 第７７回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Phosphorylation-mediated EZH2 inactivation promotes drug resistance in multiple myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kikuchi, Daisuke Koyama, Taeko Wada, Tohru Izumi, Peter O Hofgaard, Bjarne Bogen, and Yusuke Furukawa.
  • 学会等名: 第７７回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] The shortest form of histone demethylase LSD1 is implicated in leukemogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taeko Wada, Daisuke Koyama, Jiro Kikuchi, Hiroaki Honda, and Yusuke Furukawa.
  • 学会等名: 第７７回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Phosphorylation-mediated EZH2 inactivation promotes drug resistance in multiple myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kikuchi, Daisuke Koyama, Taeko Wada, Tohru Izumi, Peter O Hofgaard, Bjarne Bogen, and Yusuke Furukawa.
  • 学会等名: ISEH-44th Annual Scientific meeting
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2015-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of the shortest isoform of histone demethylase LSD1 primes hematopoietic stem/progenitor cells for malignant transformation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taeko Wada, Daisuke Koyama, Jiro Kikuchi, Hiroaki Honda, and Yusuke Furukawa.
  • 学会等名: ISEH-44th Annual Scientific meeting
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2015-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] EZH2 activation as a novel strategy to overcome cell adhesion mediated-drug resistance in multiple myeloma (2014)
  • 著者名/発表者名: Jiro Kikuchi, Daisuke Koyama, Taeko Wada, Tohru Izumi, Peter O Hofgaard, Bjarne Bogen, and Yusuke Furukawa,
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] The shortest isoform of histone demethylase LSD1 is implicated in leukemogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Taeko Wada, Daisuke Koyama, Jiro Kikuchi, Hiroaki Honda and Yusuke Furukawa.
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Proteasome inhibitors exert cytotoxicity and increase chemosensitivity via transcriptional repression of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama D, Kikuchi J, Hiraoka N, Wada T, Kurosawa H, Chiba S, and Furukawa Y.
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 多発性骨髄腫細胞に対するフィブロネクチン及び骨髄間質細胞との接着下におけるボルテゾミブ併用効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、小山大輔、向井陽美、古川雄祐
  • 学会等名: 第３９回日本骨髄腫学会学術集会
  • 発表場所: 掛川グランドホテル
  • 年月日: 2014-05-17 – 2014-05-18
• [備考] 自治医科大学幹細胞制御研究部ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/stem/index.html
• [備考] 自治医科大学ホームページ「多発性骨髄腫の抗がん剤耐性に関する新たなメカニズムの発見」
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2015/20151027_01.html
• [備考] 自治医科大学ホームページ「白血病発症の初期に関与する新たな遺伝子異常を発見」
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2015/20150619.html
• [備考] 自治医科大学幹細胞制御研究部ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/laboratory/molecula/stem/index.html
• [備考] 自治医科大学幹細胞制御研究部
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/laboratory/molecula/stem/index.html