骨髄低酸素微小環境に潜む多発性骨髄腫幹細胞の根絶をめざした新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26461436
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 芦原 英司 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (70275197)
• 研究分担者: 横田 明日美 京都大学, 医学研究科, 研究員 (00571556)
• 研究協力者: 島崎 千尋 地域医療機能推進機構京都鞍馬口医療センター, 院長 ; 高田 哲也 京都薬科大学, 薬学部, 大学院生
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / がん幹細胞 / 骨髄微小環境 / 低酸素環境 / TGF-β / C7orf24

研究成果の概要

近年の造血幹細胞移植術の進歩や新規薬剤の登場によっても、多発性骨髄腫 (MM)は治癒を望める症例はごく一部に限られ、その原因の一つとしてMM細胞を供給する幹細胞が残存することが推察されている。申請者はそのMM幹細胞の性状解析を続け、さらなる新たな知見を得た。MMにおける幹細胞性の維持にはTGF-β/Smadシグナルが重要で、そのシグナルを遮断することで幹細胞性が減弱することがclonogenic replating assayで明らかとなった。このことからTGF-β/SmadシグナルがMM幹細胞の治療標的の一つとなることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] CG13250, a novel bromodomain inhibitor, suppresses proliferation of multiple myeloma cells in an orthotopic mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsuki Imaysohi, Makoto Yoshioka, Jay Chauhan, Susumu Nakata, Yuki Toda, Steven Fletcher, Jeffrey Strovel, Kazuyuki Takata, and Eishi Ashihara.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 484 号: 2 ページ: 262-268
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.088
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depletion of γ-glutamylcyclotransferase inhibits breast cancer cell growth via cellular senescence induction mediated by CDK inhibitor upregulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kengo Matsumura, Susumu Nakata, keiko Taniguchi, Hiromi Ii, Eishi Ashihara, Susumu Kageyama, Akihiro Kawauchi, and Tatsuhiro Yoshiki.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 48 号: 1 ページ: 748-748
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2779-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid-derived Suppressor Cells Recruit CD4+/Foxp3+ Regulatory T Cells in a Murine Cardiac Allograft. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Nakamura, Toshimasa Nakao, Eishi Ashihara, and Norio Yoshimura.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: 48 号: 4 ページ: 1275-1278
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2015.10.060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Daphnetin inhibits invasion and migration of LM8 murine osteosarcoma cells by decreasing RhoA and Cdc42 expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Fukuda, Seikou Nakamura, Yugo Chisaki, Tetsuya Takada, Yuki Toda, Hiroaki Murata, Kazuyuki Itoh, Yoshitaka Yano, Kazuyuki Takata, Eishi Ashihara
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 471 号: 1 ページ: 63-67
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.179
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of monocarboxylate transporter 1 suppresses the proliferation of glioblastoma stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Takata K, Ashihara E.
  • 雑誌名: J Physiol Sci 巻: 66 ページ: 74-81
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2016.02.008
  • NAID: 40020922534
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α4 Nicotinic acetylcholine receptor modulated by galantamine on nigrostriatal terminals regulates dopamine receptor-mediated rotational behavior. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inden M, Takata K, Yanagisawa D, Ashihara E, Tooyama I, Chimohama S, Kitamura Y.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 94 ページ: 74-81
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Monocarboxylate transporter 4, associated with the acidification of synovial fluid, is a novel therapeutic target for inflammatory arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujii W, Kawahito Y, Nagahara H, Kukida Y, Seno T, Yamamoto A, Kohno M, Oda R, Taniguchi D, Fujiwara H, EjimaA, Kishida T, Osam Mazda, Ashihara E.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 67 号: 11 ページ: 2888-2896
  • DOI: 10.1002/art.39270
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isopentenyl pyrophosphate secreted from zoledronate-stimulated myeloma cells, activates the chemotaxis of γδT cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Eishi Ashihara, Tatsuya Munaka, Shinya Kimura, Saori Nakagawa, Yoko Nakagawa, Masaki Kanai, Hideyo Hirai, Hirohisa Abe, Takashi Miida, Susumu Yamato, Shuichi Shoji, Taira Maekawa
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 463 号: 4 ページ: 650-655
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapamycin prolongs cardiac allograft survival in a mouse model by inducing myeloid-derived suppressor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nakao T, Yoshimura N, Ashihara E.
  • 雑誌名: Am J Transplant 巻: 15 号: 9 ページ: 2364-2377
  • DOI: 10.1111/ajt.13276
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting the canonical Wnt /β-catenin pathway in hematological malignancies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ashihara E, Takada T, Maekawa T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: - 号: 6 ページ: 665-671
  • DOI: 10.1111/cas.12655
  • NAID: 120005767015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effective internalization of U251-MG-sexcreted exosomes into cancer cells and characterization of their lipid components. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toda Y, Takata K, Nakagawa Y, Kawakami H, Fujioka S, Kobayashi K, Hattori Y, Kitamura Y, Akaji K, Ashihara E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 456 ページ: 768-773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological assessment of methamphetamine-induced behavioral hyperactivity mediated by dopaminergic transmission in planarian Dugesia japonica (2014)
  • 著者名/発表者名: N. Tashiro, K. Nishimura, K. Daido, T. Oka, M. Todo, A. Toshikawa, J. Tsushima, K. Takata, E. Ashihara, K. Yoshimoto, K. Agata and Y. Kitamura
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 449 号: 4 ページ: 412-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surface chemical approach to single-step measurement of antibody in human serum using localized surface plasmon resonance biosensor on microtiter plate system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi J, Ojima T, Iida M, Yurugi K, Imamura T, Ashihara E, Kimura S, Maekawa T.
  • 雑誌名: Anal Bioanal Chem 巻: 406 号: 18 ページ: 4527-4533
  • DOI: 10.1007/s00216-014-7833-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCR1-mediated Accumulation of Myeloid Cells in the Liver Microenvironment Promoting Mouse Colon Cancer Metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, et al
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Metastasis 巻: 32 号: 8 ページ: 2245-55
  • DOI: 10.1002/stem.1701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Depletion of γ-glutamylcyclotransferase inhibits cancer cell growth through cellular senescence induction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kengo Matsumura, Susumu Nakata, Keiko Taniguchi, Hiromi Ii, Eishi Ashihara, Susumu Kageyama, Akihiro Kawauchi, and Tatsuhiro Yoshiki.
  • 学会等名: 2016 American Society of Cell Biology ANnual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] A novel BRD4 inhibitor CA2 suppresses MM cell proliferation in an orthotopic myeloma mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Natsuki Imaysohi, Makoto Yoshioka, Susumu Nakata, Jay Chauhan, Yoko Kado, Yuki Toda, Steven Fletcher, Jeffrey Strovel, Kazuyuki Takata, and Eishi Ashihara.
  • 学会等名: American Society of Hematology (ASH) 58th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] 造血器悪性腫瘍に対するWnt/β-cateninシグナルを標的とした創薬研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 芦原英司
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] PRE-METASTATIC TISSUE ACIDIFICATION ) IDENTIFIED BY PH-LOW INSERTION PROBE. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shusuke Fujioka, Yuki Toda, Anna Mosnikova, Oleg A. Andreev, Kazuyuki Takata, Yana K. Reshetnyak, and Eishi Ashihara
  • 学会等名: 第53回ペプチド討論会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] Monitoring of lenalidomide levels for prediction of its toxicity and efficacy in myeloma patients． (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoko Kado, Fumiaki Kitazawa, Masayuki Tsujimoto, Shin-ichi Fuchida, Akira Okano, Mayumi Hatsuse, Satoshi Murakami, Kumi Ueda, Takatoshi Kokufu, Ryosuke Irie, Tohko Sakashita, Mizuki Yamamoto, Tetsuya Minegaki, Kohshi Nishiguchi, Eishi Ashihara and Chihiro Shimazaki.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Depletion of γ-glutamylcyclotransferase induces cellular senescence by CDK inhibitors Induction. (2016)
  • 著者名/発表者名: kengo Matsumura, Susumu Nakata, Hiromi Ii, Eishi Ashihara, Susumu Kageyama, Akihiro Kawauchi, and Tatsuhiro Yoshiki.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Chemotherapeutic agent pretreatment enhances the human T cell cytotoxicity against urinary bladder cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Teruki Shimizu, Makou Tomogane, Osamu Ukimura, Eishi Ashihara.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] γδＴcells exert cytotoxicity against cancer cells regardless of PD-L1 expression in cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makou Tomogane, Teruki Shimizu, Yuki Toda, Kazuyuki Takata, and Eishi Ashihara.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Depletion of γ-glutamylcyclotransferase inhibits cancer cell growth via celluar senescence caused by CDK inhibitor induction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kengo Matsumura, Susumu Nakata, Hiromi Ii, Eishi Ashihara, Susumu Kageyama, Akihiro Kawauchi, and Tatsuhiro Yoshiki.
  • 学会等名: 24th Biennial Congress of the European Association for Cancer Research
  • 発表場所: Manchester, UK
  • 年月日: 2016-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] 多発性骨髄腫患者におけるレナリドミドの毒性および治療効果を予測するための至適血中濃度. (2016)
  • 著者名/発表者名: 角 陽子、北澤文章、辻本雅之、淵田真一、岡野 晃、初瀬真弓、村頭 智、上田久美、国府孝敏、木村朱李、佐伯 崇、結城絵理子、峯垣哲也、西口工司、芦原英司、島崎千尋.
  • 学会等名: 第41回日本骨髄腫学会学術集会.
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] Novel bromodomain inhibitors suppress proliferation of multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ashihara E, Oki R, Imayoshi N, Yoshioka M, Strovel JW, Honjo A, Sakai Y, Takada T, Chauhan J, Raje M, Flecher S, Takata K.
  • 学会等名: The 57th Annual Meeting of American Society of Hematology.
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Prediction of the lenalidomide toxicity and its therapeutic efficacy in Japanese multiple myeloma patients by measuring its plasma concentration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kado Y, Kitazawa F, Tsujimoto M, Fuchida AI, Okano A, Hatsuse M, Murakami S, Ueda K, Kokufu T, Ozawa S, Ito K, Morishita S, Takada T, Minegishi T, Nishiguchi K, Ashihara E, Shimazaki C.
  • 学会等名: The 57th Annual Meeting of American Society of Hematology.
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Ion transport-associated molecules as therapeutic targets against glioblastoma stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Takada K, Ashihara E.
  • 学会等名: The 44th ISEH Annual Scientific Meeting.
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of microglia-like cells derived from mouse bone marrow cells for new therapeutic strategy of Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi S, Takata K, Takada T, Ashihara E.
  • 学会等名: The 44th ISEH Annual Scientific Meeting.
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-09-15
  • 国際学会
• [学会発表] Hypoxia-adapted myeloma cells possess stem cell characters. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ashihara E, Nakagawa Y, Yao H, Takada T, Yokota A, Miura Y, Takata K, Hirai H, Kitamura Y, Maekawa T.
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム/共同利用・共同研究拠点シンポジウム がん幹細胞・微小環境・分子標的 ～がん進展制御への挑戦
  • 発表場所: 金沢（日本）
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
• [学会発表] Cancer cell tropism of glioblastoma-derived exosomes regulated by their lipid components. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toda Y, Takata K, Nakagawa Y, Kawakami H, Fujioka S, Kobayashi K, Hattori Y, Kitamura Y, Akaji K, Ashihara E.
  • 学会等名: FEBS EMBO 2014 8-30 9-4
  • 発表場所: Paris (France)
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-04
• [学会発表] Monocarboxylate transporter (MCT) 4, associated with the decrease of synovial fluid pH, is a novel therapeutic target of rheumatoid arthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii W, Ashihara E, Nagahara H, Kukida Y, Kasahara A, Sagawa R, Sagawa T, Seno T, Yamamoto A, Kohno M, Oda R, Tokunaga E, Kubo, Kawahito Y.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology 2014 (The biology of rheumatoid arthritis)
  • 発表場所: Paris (France)
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [図書] Wntシグナル経路を標的とした骨髄腫治療薬開発．日本臨床 増刊号 多発性骨髄腫学―最新の診療と基礎研究― (2016)
  • 著者名/発表者名: 芦原英司
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本臨床社
• [備考] 京都薬科大学・生命薬科学系 病態生理学分野
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/seiri/seiri-j.html